心血管药物.ppt

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1、1第十三章第十三章 心血管药物心血管药物Cardiovascular drugsCardiovascular drugs2心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs 第一节第一节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs 第二节第二节 强心药强心药 Cardiotonic agents 第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节第四节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs 第五节第五节 血脂调节药血脂调节药 Plasma Lipids Regulators3NHNNNNNOHClAB

2、CDO2NOONO2ONO2E4第五节第五节 血脂调节药血脂调节药 Plasma Lipids Regulators5 血脂血脂（Blood-Lipid）血脂是血液中所含有的脂质成分的总称血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是 胆固醇胆固醇和和甘油三酯甘油三酯 结合成脂蛋白于血液中运转结合成脂蛋白于血液中运转A 4mL sample of hyperlipidemic blood with lipids separated into the top fracti

3、on 6与载脂蛋白所形成脂蛋白与载脂蛋白所形成脂蛋白 乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）预防高脂血症预防高脂血症引起高脂血症引起高脂血症7 高脂血症高脂血症l高脂血症高脂血症 空腹血清总胆固醇空腹血清总胆固醇 572 572毫摩尔毫摩尔/升升 血清甘油三酯血清甘油三酯 1.70 1.70毫摩尔毫摩尔/升升l加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进能亢进l心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础8调血

4、脂的重要性调血脂的重要性 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段疗心脑血管疾病的重要手段9调血脂药物分类调血脂药物分类 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他丁洛伐他丁胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）-谷固醇谷固醇 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类烟酸类 烟酸烟酸 苯氧乙酸类苯氧乙酸类 吉非

5、罗齐吉非罗齐10重点药物重点药物一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)洛伐他汀 阿托伐他汀二、苯氧烷酸类药物 吉非罗齐三、烟酸及其衍生物 烟酸11一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成在肝细胞质中合成 3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰甲基戊二酰辅酶辅酶A A还原酶还原酶为该过程为该过程中的限速酶，中的限速酶，抑制该酶能有效降低抑制该酶能有效降低内源性胆固醇内源性胆固醇 HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂现已是临床上一线的现已是临床上一线的降胆固醇药物降胆固醇药物12HMG-CoA还原酶抑

6、制剂还原酶抑制剂体内胆固醇的合成体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶还原酶13 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀及美伐他汀（Mevastatin)抑制抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇还原酶，能明显降低血浆胆固醇 OOOHOHHHHO美伐他汀（Mevastatin）发现发现14 后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin 默克公司开发的默克公司开发的洛伐他汀洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，年首次在美国上市，为

7、为第一个上市的他汀类药物第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物第一代他汀类药物15HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂的还原酶抑制剂的结构特点结构特点 三部分组成三部分组成内酯环内酯环氢化萘环氢化萘环中间链中间链5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO洛伐他汀洛伐他汀活性必需活性必需位通常连有酯基位通常连有酯基乙基或乙烯基乙基或乙烯基16 结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物OOOHOHHO 内酯环能迅速水解 产物产物-羟基酸，为较稳定化合物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀洛伐他汀理化性质

8、理化性质 5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO17体内活化体内活化 Lovastatin是是前药前药 在体内水解为羟基酸衍生物在体内水解为羟基酸衍生物 成为成为HMG-CoAHMG-CoA还原酶的有效抑制剂还原酶的有效抑制剂 HOHHOHOOOHHO18代谢代谢19药理作用药理作用可竞争性抑制可竞争性抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶使使内源性胆固醇合成受阻内源性胆固醇合成受阻 选择性高选择性高 能显著降低能显著降低LDLLDL水平水平 并能提高血浆中并能提高血浆中HDLHDL水平水平20 辛伐他汀辛伐他汀SimvastatinSimvastatin 半合成品半

9、合成品 LovastatinLovastatin的的甲基化衍生物甲基化衍生物 降脂作用比降脂作用比LovastatinLovastatin强一倍强一倍HOHHOOHOO5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO辛伐辛伐 他汀他汀第二代他汀类药物第二代他汀类药物洛伐他汀洛伐他汀21普伐他汀 Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症OOOHOHHHHOHOHOHHOOHOOHHO美伐他汀美伐他汀普伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物第二代他汀类药物22因毒性太大，引起横纹肌溶因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被解，已被FDAFDA撤销撤销COOH

10、HOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀西立伐他汀 Cerivastatin氟伐他汀 FluvastatinNFCHCH3CH3COOHHOOH第三代他汀类药物第三代他汀类药物全合成品23 Atorvastatin，多取代吡咯衍生物，多取代吡咯衍生物 全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，9797年在英国上市，年在英国上市，20002000年的年销售额年的年销售额5050亿美亿美元，元，20062006年的年销售额达年的年销售额达137137亿美元，位居他汀类榜首亿美元，位居他汀类榜首阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙第三代他汀类药物第三代他汀类药物24结构与命

11、名结构与命名 通用名通用名:阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙 商品名商品名:立普妥立普妥 (Lipiotr)(Lipiotr)，阿乐，阿乐 (北京红惠北京红惠)化学名：化学名：R,(RR,(R,R,R)-7-2-(4-)-7-2-(4-氟苯基氟苯基)-3-)-3-苯基苯基-4-(-4-(苯胺基甲酰基苯胺基甲酰基)-5-)-5-异丙基异丙基-吡咯吡咯-1-1-基基-3,5-3,5-二羟基庚酸钙二羟基庚酸钙25阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙临床应用 阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一 降低降低LDLLDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普胆固

12、醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高伐他汀疗效高47%47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低要低24%24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物 对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。和糖尿病都有一定的疗效。26阿托伐他汀钙的专利状况阿托伐他汀钙的专利状况 阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281EP0409281，20112011年年到期；到期；美国专利，专利

13、号美国专利，专利号US4681893US4681893 本品为本品为19991999年批准的年批准的二类新药二类新药 在中国有一系列晶型专利，在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3CN96195564.3、CN96195632.CN96195632.1 1、CN200480026975.6CN200480026975.6、CN02813022.7CN02813022.727 世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（托伐他汀（atorvastatinatorvastatin，立普妥，立普妥，LipitorLipitor）这只由前华纳这只

14、由前华纳-兰伯特科学家兰伯特科学家2020多年前研发的多年前研发的“重磅之王重磅之王”，是医药界的商业奇迹，是医药界的商业奇迹，先后为先后为辉瑞带来了辉瑞带来了10001000多亿美元的销售额。多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景市场前景2829“超级他汀超级他汀”匹伐他汀钙匹伐他汀钙瑞舒伐他汀钙瑞舒伐他汀钙30他汀类药物构效关系他汀类药物构效关系313233二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧乙酸苯氧乙酸 类类:吉非

15、贝齐吉非贝齐烟酸类烟酸类34 一、苯氧乙酸一、苯氧乙酸 类类吉非贝齐吉非贝齐 吉非罗齐吉非罗齐 GemfibrozilOOHO351、结构与化学名、结构与化学名 2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）二甲基苯氧基）戊酸戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid OOOH12345125吉非贝齐吉非贝齐36 结构特点结构特点 羧基羧基 药物降脂活性作用的必要条件药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物戊酸的衍生物 OOHO芳基芳基脂肪酸脂肪酸372、发现、发现 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成

16、以乙酸为起始原料 利用利用乙酸乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的胆固醇的目的 最终发现最终发现苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固，对动物和人均有降低胆固醇合成作用醇合成作用 38 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是作用最为显著的是Clofibrate 不良反应较多不良反应较多长期使用后因长期使用后因胆结石胆结石造成的死亡率已超过改善冠心造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率病的病死率 目前临床上已比较少用目前临床上已比较少用 ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酯2、发现、发现39 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；应用于临床的约应用于临床的约30个个 Gemfibrozil代表代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，的同时，还能升高还能升高HDL。ClOOOOOHO2 2、发现、发现40 白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定