抗高血压药研究进展.ppt

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1、高血压治疗的新概念高血压治疗的新概念 高血压治疗的新概念高血压治疗的新概念 过去几十年与高血压病斗争的过程中，专家过去几十年与高血压病斗争的过程中，专家们发现，单纯地降低血压是不够的们发现，单纯地降低血压是不够的.高血压治疗高血压治疗的最终目标应该是减轻或逆转病人的终末器官损的最终目标应该是减轻或逆转病人的终末器官损伤防止严重并发症的出现，从而提高生活质量伤防止严重并发症的出现，从而提高生活质量延长病人寿命。延长病人寿命。从保护病人的终末器官免受损伤这一目标出从保护病人的终末器官免受损伤这一目标出发，提出抗高血压治疗要发，提出抗高血压治疗要三条腿走路三条腿走路的新概念的新概念.确切降压确切降压

2、稳定血压稳定血压阻断阻断RASRAS 高血压治疗的新概念高血压治疗的新概念一、一、确切降压确切降压 1 1 强调高血压病治疗的重要性强调高血压病治疗的重要性 2 2 提倡联合用药提倡联合用药 3 3 加强研究新作用靶点的药物加强研究新作用靶点的药物二、二、稳定血压稳定血压 1 1 血压不稳定可导致器官损伤血压不稳定可导致器官损伤 2.2.稳定血压与抗高血压治疗稳定血压与抗高血压治疗三、三、阻断阻断RAS RAS 1ACEI 1ACEI；2AT2AT1 1-R-R拮抗剂；拮抗剂；3 3肾素抑制剂肾素抑制剂 4 4糜酶抑制剂；糜酶抑制剂；5 5高血压的基因治疗高血压的基因治疗 一、确切降压一、确切

3、降压 国外研究表明：高血压病人的收缩压每降国外研究表明：高血压病人的收缩压每降低低101014mmHg14mmHg和舒张庄每降低和舒张庄每降低5 56mmHg6mmHg，可使，可使脑卒中减少脑卒中减少2/52/5，冠心病减少，冠心病减少1/61/6，人群总的主，人群总的主要心血管事件减少要心血管事件减少1/31/3。我国研究表明：收缩压每降低我国研究表明：收缩压每降低9mmHg9mmHg和舒张和舒张压每降低压每降低4mmHg4mmHg，可使脑卒中减少，可使脑卒中减少3636，冠心病，冠心病减少减少3 3，人群总的主要心血管事件减少，人群总的主要心血管事件减少3434，因此，血压降低的效益是明显

4、的。因此，血压降低的效益是明显的。那么，血压应该降到什么程度呢？那么，血压应该降到什么程度呢？一、确切降压一、确切降压 最近国际最近国际HOTHOT（Hypertension optimal treatment）研究：高血压病人的血压应控制在研究：高血压病人的血压应控制在13813883mmHg83mmHg但是到底有多少病人的血压达到目标血压呢？但是到底有多少病人的血压达到目标血压呢？法国法国1992199219971997年的一项年的一项14.514.5万人调查报告表万人调查报告表明，在血压明，在血压14014090 mmHg90 mmHg的人群中有的人群中有 8080未未治疗，治疗的只有治

5、疗，治疗的只有2020，14.614.6虽接受治疗但血虽接受治疗但血压仍高于压仍高于14014090mmHg90mmHg，只有，只有5.45.4的病人其血压的病人其血压控制良好。控制良好。一、确切降压一、确切降压 美国控制率只有美国控制率只有2525。我国我国1991年对年对94万人的调查，高血压在城市万人的调查，高血压在城市和农村治疗率分别为和农村治疗率分别为17.4和和5.4；控制率分；控制率分别为别为4.2和和0.9（平均为（平均为2.9）。面对如此之）。面对如此之低的控制率，我国已提出一要加强宣传教育、开低的控制率，我国已提出一要加强宣传教育、开展社区防治等有力措施。在治疗方面我们提倡

6、联展社区防治等有力措施。在治疗方面我们提倡联合用药，同时继续努力发展新药合用药，同时继续努力发展新药 1 1 强调高血压病治疗的重要性强调高血压病治疗的重要性 高血压人群平均寿命较正常人群缩短高血压人群平均寿命较正常人群缩短15152020年、降压治疗的效益又非常明显，因此，强年、降压治疗的效益又非常明显，因此，强调高血压病治疗的重要性。调高血压病治疗的重要性。必须药物治疗必须药物治疗：非药物疗法持谨慎态度：非药物疗法持谨慎态度 不能轻易取代药物治疗。不能轻易取代药物治疗。终生治疗终生治疗：对血压已被控制的病人，对血压已被控制的病人，一旦停药血压很可能回升。一旦停药血压很可能回升。维持治疗：维

7、持治疗：低剂量，常用剂量低剂量，常用剂量1/21/2l/10l/10 超长效（最好周效）超长效（最好周效）具有器官保护作用具有器官保护作用 2 2 提倡联合用药提倡联合用药 对于接受治疗而血压未能控制的病人有对于接受治疗而血压未能控制的病人有3 3种可种可能的对策：能的对策：n加大原来药物的剂量，但后果可能作用不增而加大原来药物的剂量，但后果可能作用不增而不良反应增加，除非病人起始用药量很低。不良反应增加，除非病人起始用药量很低。n换用另一药，但第二个药效不佳，很易导致病换用另一药，但第二个药效不佳，很易导致病人的反应性降低或失去信心。人的反应性降低或失去信心。n联合用药：两药合用多数能起协同

8、作用，研究联合用药：两药合用多数能起协同作用，研究表明，血压控制良好的病人中有表明，血压控制良好的病人中有 2/32/3是联合用是联合用药。药。2 2 提倡联合用药提倡联合用药 常用常用4 4类药物：类药物：联用较好：联用较好：利尿药利尿药B-RB-R阻断剂阻断剂钙拮抗剂钙拮抗剂ACEIACEIACEI+ACEI+钙拮抗剂钙拮抗剂 B B受体阻断剂受体阻断剂+双氢吡啶类钙拮抗剂双氢吡啶类钙拮抗剂 尼群地平尼群地平+阿替洛尔（延长阿替洛尔（延长24h)24h)3 3 加强研究新作用靶点的药物加强研究新作用靶点的药物 机制研究发现，可乐定不是作用于孤束核的机制研究发现，可乐定不是作用于孤束核的a

9、a2 2 受体，而是作用于测网状核的受体，而是作用于测网状核的咪唑啉受体咪唑啉受体、这一发现产生了这一发现产生了莫索尼定和雷美尼定莫索尼定和雷美尼定等作用于等作用于咪唑啉受体的新药咪唑啉受体的新药 L L精氨酸精氨酸一氧化氮一氧化氮通路的研究，将向我们提供通路的研究，将向我们提供发展一大批（几类）新型抗高血压药的可能，发展一大批（几类）新型抗高血压药的可能，而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。由于一氧化氮的作用非常广泛，研究其选择性由于一氧化氮的作用非常广泛，研究其选择性特别重要，当然也较困难。特别重要，当然也较困难。3 3 加强研究新作用靶点的药物

10、加强研究新作用靶点的药物新型抗高血压新型抗高血压药物问世或药物问世或将要问世：将要问世：5-HT5-HT2A2A受体阻断剂受体阻断剂 5-HT5-HT1A1A 受体激动剂受体激动剂 内皮素内皮素ET-A ET-A 受体拮抗剂受体拮抗剂 腺苷受体激动剂腺苷受体激动剂 心房肽调节剂心房肽调节剂 cGMPcGMP磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 前列环素合成促进剂前列环素合成促进剂 肾素抑制剂肾素抑制剂 二、稳定血压二、稳定血压1 1 血压不稳定可导致器官损伤血压不稳定可导致器官损伤 血压波动性血压波动性:（blood pressure variability，BPV）血压在血压在24h24h内自发

11、性波动内自发性波动 19871987年，意大利学者年，意大利学者ManciaMancia实验室报道，即在实验室报道，即在血压水平相同的几组高血压病人中血压水平相同的几组高血压病人中 BPVBPV高者，高者，其靶器官损伤严重、这使其靶器官损伤严重、这使BPVBPV的研究具有病理的研究具有病理学意义、然而，临床研究有一定的局限性、如学意义、然而，临床研究有一定的局限性、如靶器官损伤只能依靠间接指标（心电图、眼底靶器官损伤只能依靠间接指标（心电图、眼底观察等）来判定观察等）来判定1 1 血压不稳定可导致器官损伤血压不稳定可导致器官损伤 采用自发性高血压大鼠（采用自发性高血压大鼠（SHRSHR），直接

12、取动物），直接取动物器官分析，克服了临床研究中采用间接指标判器官分析，克服了临床研究中采用间接指标判定靶器官损伤的局限性。定靶器官损伤的局限性。用计算机化清醒自由活动大鼠血流动力学监测用计算机化清醒自由活动大鼠血流动力学监测技术，研究技术，研究BPVBPV与靶器官损伤的关系，发现与靶器官损伤的关系，发现BPVBPV与靶器官损伤的关系最为密切（相关系数达与靶器官损伤的关系最为密切（相关系数达0.60.6以上），证明以上），证明 BPVBPV与靶器官损伤的关系是与靶器官损伤的关系是在高血压背景下进行的。在高血压背景下进行的。1 1 血压不稳定可导致器官损伤血压不稳定可导致器官损伤 采用去窦弓神经（

13、采用去窦弓神经（SADSAD）大鼠，用计算机化）大鼠，用计算机化清醒大鼠血压连续监测技术和形态学计算机清醒大鼠血压连续监测技术和形态学计算机图像定量测定法研究单纯性图像定量测定法研究单纯性BPVBPV增高是否能增高是否能引起器官损伤。因为引起器官损伤。因为SADSAD后，动物的血压变后，动物的血压变得不稳定，即得不稳定，即BPVBPV增高，而增高，而24h24h的平均血压并的平均血压并不增高，因此不增高，因此 SADSAD被视作被视作BPVBPV增高的动物模增高的动物模型。型。大量研究结果发现，单纯性大量研究结果发现，单纯性BPVBPV增高也可导增高也可导致器官损伤、例如致器官损伤、例如SAD

14、SAD可导致心肌肥厚，血可导致心肌肥厚，血管重构，肾损伤管重构，肾损伤等。等。2 2 稳定血压与抗高血压治疗稳定血压与抗高血压治疗 血压不稳定可导致器官损伤。因此，抗高血血压不稳定可导致器官损伤。因此，抗高血压治疗必须在降低血压的同时要使血压平稳、压治疗必须在降低血压的同时要使血压平稳、在选用抗高血压药时，哪个药物能降低在选用抗高血压药时，哪个药物能降低BPVBPV，哪，哪个药物不能，由于个药物不能，由于BPVBPV测定的困难，以至于十多测定的困难，以至于十多年来在这个题目上尚无明确的答案。年来在这个题目上尚无明确的答案。首先在临床上首先在临床上 BPVBPV的测定必须动脉插管，连续的测定必须

15、动脉插管，连续监测监测24h24h的血压。因为无创测压基本上是的血压。因为无创测压基本上是151530min30min测测1 1次，不可能用作研究次，不可能用作研究BPVBPV 动脉内插管有创伤性，受到伦理学等因素的限动脉内插管有创伤性，受到伦理学等因素的限制。用大鼠作动物实验，技术难度较大。制。用大鼠作动物实验，技术难度较大。2 2 稳定血压与抗高血压治疗稳定血压与抗高血压治疗酮色林酮色林：阻断阻断5-HT5-HT2A2A受体，受体，轻度阻断轻度阻断a a1 1受体受体 降低降低SHRSHR的的BPVBPV 尼群地平尼群地平：能降低能降低BPV BPV 也能减轻器官损伤也能减轻器官损伤腺苷：

16、腺苷：降低降低BPVBPV作用是由作用是由A A2A2A受体介导受体介导肼曲嗪肼曲嗪：使使BPVBPV升高，靶器官损伤加重升高，靶器官损伤加重中枢孤束核中枢孤束核 阻断阻断5-HT5-HT2A2AR R 增敏动脉压增敏动脉压力感受性力感受性2 2 稳定血压与抗高血压治疗稳定血压与抗高血压治疗 我们希望今后新开发的抗高血压药我们希望今后新开发的抗高血压药,应将对应将对BPVBPV的影响作为重要的研究内容、除了考虑药物本身的影响作为重要的研究内容、除了考虑药物本身能否降低能否降低BPVBPV以外，还要注意避免药物引起的血以外，还要注意避免药物引起的血压不稳定。压不稳定。提倡使用长效药物，提倡使用长效药物，T/PT/P比值比值50%50%，t t1/21/2 长，长，维持维持24h24h有效有效。短效制剂今后可能被淘汰但考。短效制剂今后可能被淘汰但考虑经济因素，疗效确切、价格低廉的中效药物将虑经济因素，疗效确切、价格低廉的中效药物将会在今后的会在今后的1010年中扮演重要角色。年中扮演重要角色。不得不使用短效药物时，建议一片药多次分不得不使用短效药物时，建议一片药多次分服以取代维持治疗中的每