2023脑膜淋巴管的研究进展及其在脑血管疾病中的重要意义.docx

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1、2023脑膜淋巴管的研究进展及其在脑血管疾病中的重要意义摘要:脑膜淋巴管(mLVs)是引流中枢神经系统细胞外液的重要结构,同时也是中枢神经系统的免疫调节器官和保护屏障。近年来,研究者对该结构的解剖、功能、疾病应用等方面的认识逐渐丰富。该文回顾了mLVs的发现历史,阐述了其发生过程和解剖研究的最新进展,重点讨论了mLVs的引流和免疫功能,探讨了脑血管疾病发生发展过程中mLVs的调控机制,以期为脑血管疾病寻找新的治疗策略提供依据。近年来,大脑缺乏淋巴组织的既往认知逐渐被打破,目前已知的4种淋巴引流途径包括血管周围通路、胶质淋巴、脑膜淋巴管(meningeallymphaticVeSSelS,mLV

2、s)和嗅-颈引流途径1L其中mLVs是将中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)与外周联系起来的重要纽带。mLVs位于各种脊椎动物的硬膜中,其将CNS的细胞外液(脑脊液、脑间质液)引流到外周的淋巴结0mLVs具有物质引流和平衡脑脊液压力等关键功能,广泛参与蛛网膜下腔出血(SAH)、认知障碍等疾病的病理过程1,3。另外,mLVs参与调节炎性反应和免疫监视,对于神经退行性疾病、癫痫、脑血管疾病、脑肿瘤等具有重要意义4-5。脑血管病是颅内血液循环障碍所致的神经损伤性疾病,主要分为出血性和缺血性两类。目前,越来越多的研究者关注mLVs与脑血管病之间的关系。本文阐述了mLVs的结

3、构功能,总结了近年来mLVs与脑血管疾病关系的研究进展,并探讨了mLVs调控脑血管疾病的作用机制.1mLVs的发现和研究方法mLVs的发现具有里程碑式的意义。18世纪,Mascagni和Santi6首次发现了硬脑膜中存在血管淋巴的组织,但当时并未引起研究者们的重视。Retzius和Key7并不认可这一结论提出了大脑中缺乏淋巴结构的观点8o2015年LoUVeaU等9和ASPelUnd等10在小鼠硬膜中观察到了广泛分布的淋巴网络,将该结构定义为mLVs,并发现经典的淋巴内皮标志物(包括Pr。SPer。同源盒蛋白1、整合膜蛋白、淋巴管内皮透明质酸受体LCC趋化因子配体21和血小板-内皮细胞黏附分子

4、)可以对其进行描绘。MRI是临床研究观察mLVs引流途径和速度的有效手段。2017年Absinta等11利用礼布醇在脑脊液和硬膜之间梯度扩散的原理,使用增强T2液体衰减反转恢复(FLAlR)序列观察了人类和狼猴的mLVsoKuo等12使用无对比剂的冠状时间飞跃序列,显示了人类矢状窦旁mLVs的流动,Patel等13使用7T-MRI对该区域的详细结构进行了研究。Wu等14通过三维对比剂增强的T2FLAIR序列观察到百余例可逆性血管收缩综合征和丛集性头痛患者的mLVs和胶质淋巴的相互作用。JaCob等15通过光片荧光显微镜观察并绘制出了更为详细的人类和小鼠的脑膜淋巴网络2mLVs的发育过程mLVs

5、是进化保守性器官,研究者们通过观察小鼠和斑马鱼逐渐明晰了mLVs在个体中的发育过程。小鼠胚胎的mLVs存在于枕骨大孔周围,出生后由两侧翼戮动脉周围开始发生,血管内皮细胞先后表达Prospero同源盒蛋白1和淋巴管内皮透明质酸受体-L启动淋巴管的分化,在血管内皮生长因子C(VaSCUlarendothelialgrowthfactorC,VEGF-C)的作用下mLVs不断发育16omLVs沿着脑膜中动脉向中线延伸,随后延伸到横窦和上矢状窦的两侧,最终到嗅球周围口6,并在淋巴流动产生的机械力下发育成熟17.虽然斑马鱼与小鼠的大脑结构不同,但mLVs却呈现出类似的生长模式,其mLVs起源于颅骨形成前

6、两侧的面部淋巴丛,随着颅骨板生长向中线延伸,围绕小脑和视突之间的血管生长18。3mLVs的解剖结构和引流功能mLVs根据位置不同可分为背侧颅骨内面和腹侧基底部两部分2。淋巴内皮细胞是mLVs的基本结构,其分子特征与外周淋巴管相似,根据有无淋巴瓣膜和平滑肌细胞可以将mLVs分为毛细淋巴管和集合淋巴管9。随着对mLVs的不断研究其液体引流途径逐步明晰。脑脊液由脑室的脉络丛产生,经过穿动脉的血管周围间隙与大脑间质进行物质交换,最后由蛛网膜颗粒和mLVs排出19-20。蛛网膜下腔的大分子通过mLVs输送到颈深淋巴结(deepcervicallymphnodes,dCLN)和颈浅淋巴结3。虽然血管周围间

7、隙、蛛网膜颗粒和mLVs并无解剖联系,但三者在流体动力学上组成Y整体,相互影响3。近年来,有研究者观察到了mLVs与骨髓之间的解剖联系。RingStad和Eide21通过札布醇增强MRI观察到脑脊液通过mLVs向骨髓扩散。Mazzitelli等22通过向小鼠脑池注射荧光白蛋白也发现了脑脊液沿mLVs向骨髓壁龛内移动的证据。大脑背侧颅内面和腹侧基底的mLVs具有不同的结构和引流功能。背侧颅内面的mLVs主要沿横窦、直窦、乙状窦、后脑静脉、喙鼻静脉以及脑膜中动脉和脑膜前动脉的分支走行,最后沿着枕骨大孔和颈静脉孔流出;腹侧基底部mLVs沿岩磷窦和乙状窦走行,随后与脑神经伴行,经由神经孔进入外周,继续

8、沿神经外膜的淋巴管进入颈部淋巴结(cervicallymphnodes,CLN)15。腹根U基底部mLVs相比大脑背侧的mLVs更粗大、分支更丰富,有典型的淋巴内皮和瓣膜,毛细淋巴管和集合淋巴管区分明显,因此更适合脑脊液的摄取和引流2。腹侧基底部mLVs在硬膜中的位置靠近蛛网膜下腔,筛板处无蛛网膜分隔,因此能够直接引流脑脊液2。4mLVs的其他功能4.1调节炎性反应mLVs作为CNS与外周免疫的桥梁,可以转运硬膜中的免疫细胞,调节神经炎性反应。T淋巴细胞获取CNS抗原是神经炎性反应的关键过程。在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中,mLVs内皮细胞上调与白细胞黏附趋化和活化调节相关基因的表达,增

9、加与细胞黏附分子IIC结合的能力,并以干扰素谁赖的形式,上调n类主要组织相容性复合体和程序性死亡受体配体1的表达,增加了与分化簇4阳性T淋巴细胞和树突状细胞的相互作用,从而促进抗原呈递,实现适应性免疫调节5。mLVs周围的树突状细胞可以限制滤泡辅助T淋巴细胞并调节T淋巴细胞,从而抑制CNS免疫23。mLVs周围的B淋巴细胞活化与脊髓病变的程度相关24。颅内感染、肝性脑病等疾病通过VEGF-C诱导mLVs生成,新生的mLVs增加了对炎性免疫细胞的输入和输出25。当mLVs消融后,日本脑炎病毒感染的小鼠大脑中的中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、分化簇8阳性T淋巴细胞、分化簇4阳性T淋巴细胞、NK细胞

10、、小胶质细胞和炎性细胞因子（白细胞介素6、肿瘤坏死因子白细胞介素1b）显著增加,对神经元造成损伤26。消融mLVs的阿尔兹海默病小鼠模型表现出明显的淀粉样B蛋白沉积,小胶质细胞增生和神经血管障碍,突触可塑性和神经传递的转录改变,表现为学习和记忆功能缺陷27。4.2免疫监视功能mLVs是CNS免疫屏障的一部分,其通过不断感知血液和脑脊液中成分的变化,发挥免疫监视作用。Hu等通过胶质瘤和黑色素瘤脑转移小鼠模型发现XEGF-C通过C-C趋化因子受体7及其配体21途径显著增强程序性死亡受体1抗体的抗肿瘤疗效,并证明其机制为VEGF-C通过促进mLVs增生,增加了肿瘤中细胞毒性T淋巴细胞和树突状细胞的浸

11、润,从而强化了细胞免疫监视脑组织的功能。mLVs还能通过清除衰老的细胞来发挥免疫监视作用。衰老的星形胶质细胞高表达VEGF-G通过C-C趋化因子受体7途径经由mLVs被清除28。因此或可通过增加VEGF-C的表达水平以强化mLVs的免疫监视功能,使大脑在衰老过程中维持稳态28。5mLVs在脑血管疾病中的研究进展脑血管疾病主要包括出血性和缺血性两类,二者具有类似的脑脊液循环和神经炎性反应机制。研究mLVs在脑血管病中的作用有助于深入了解疾病的发生机制并提供潜在的治疗策略。5.1mLVs在出血性脑血管病中的作用5.1.1SAH:PU等29向小鼠脑脊液中注射红细胞以模拟SAH后观察到mLVs和dCL

12、N中汇集了大量红细胞,表明mLVs是积存红细胞的途径之一Chen等30使用光敏感剂维替泊芬激光消融SAH模型小鼠的mLVs或使用化学抑制剂MAZ51竞争性抑制VEGF受体3活性后,dCLN的红细胞数量显著减少,小胶质细胞比例显著增加神经炎性反应加重,导致神经损伤、行为缺陷和记忆障碍加重。SAH发生后血凝块可能阻塞mLVs,影响弓I流功能,使无法排出的脑脊液进入血管周围间隙才员伤水通道蛋白4导致毒性和炎性代谢物过分堆积,继而可能诱发长期的脑损伤27,29。而mLVs能高效清除出血,在红细胞裂解为血红蛋白前将其排出蛛网膜下腔,从而有效避免血红蛋白暴露引发的炎性反应31。1.iao等32发现,酮洛芬

13、、9-顺式维甲酸和VEGF-C可以维持mLVs的完整性并改善引流功能,促进出血后的脑水肿吸收。光生物调节是一种增强mLVs引流的方法,Salehpour等33通过光生物调节显著增强了mLVs对红细胞的清除能力,该方法通过线粒体细胞色素C氧化酶影响淋巴内皮细胞的氧化还原电位,进而调节mLVs的通透性和延展性。上述结论均来自于啮齿动物实验,人类SAH发生时mLVs的功能状态仍待更多探索。5.1.2硬膜下血肿(SUbdUralhematOma,SDH):SDH是蛛网膜和硬脑f膜之间的血肿,该血肿一定程度上能够自发吸收,但引流途径尚不明确34。Liu等35证明了SDH的mLVs引流机制他们向小鼠硬膜下

14、间隙注入血液、纤维蛋白原和荧光标记葡萄糖,示踪剂沿着dCLN中的淋巴内皮标志物(即淋巴管内皮透明质酸受体1)阳性的淋巴窦流动,6h后红细胞聚集于dCLN中。SDH下调淋巴管内皮透明质酸受体1和VEGF-C的表达水平,导致mLVs引流能力下降35。颅颈人工淋巴引流作为一种理疗方法,能够提高药物治疗慢性SDH的疗效,促进血肿的清除36,该方法耐受性好,易于操作,在其他脑血管病中的效果有待进一步验证。5.1.3脑实质出血(intracerebralhemorrhage,ICH):mLVs能够有效清除脑实质内的血肿占位。SemyaChkina-GlUShkOVSkaya等37观察到ICH小鼠早期mLV

15、s引流增强,dCLNs中含铁血黄素迅速聚集JCH发生1h后mLVs直径扩大了34倍。TSai等38发现ICH小鼠晚期mLVs增生ICH发生后第14天mLVs的新生分支和表面积增大,对示踪剂的清除能力增强,大脑背侧mLVs更为显著,可以持续至少60d。该研究发现,磷酸二酯酶抑制剂西洛他理可以改善mLVs功能,增加对红细胞的摄取和清除,减轻铁沉积、神经元变性凋亡和胶质细胞增多所带来的不良后果,有效改善预后,但具体的作用机制尚不明确38。5.2mLVs在缺血性卒中(Cerebralischemicstroke,CIS)中的作用CIS是致人死亡和残疾的严重疾病,CIS所致的急性脑水肿是预后不良的重要因

16、素39。YarleV等40将小鼠的脑膜小血管栓塞2周后发现,脑膜缺血刺激夕M则矢状窦附近的mLVs增生,而栓塞大脑中动脉不能诱导mLVs增生,这表明与mLVs解剖关系接近的缺血更容易刺激mLVs的新生,同时通过三维序列双光子断层扫描成像技术对脑梗死面积和脑室体积进行观察发现,缺血部位周围的脑组织水肿也得到减轻。mLVs不仅能减轻CIS所致的脑水肿,还能诱导血管再生。Chen等41通过斑马鱼CIS模型发现,mLVs向受损的脑实质生长并形成腔体,诱导血管生成,新生血管成熟后,淋巴腔体凋亡消失,恢复大脑实质的无淋巴状态。两年后该研究团队更新了研究结论,认为CIS后新生淋巴管可以直接转分化为血管,其机制与促红细胞生成素生成肝癌相互作用体