运动障碍性疾病D.ppt

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1、帕金森病Parkinson disease,PD特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease)病因&发病机制1.遗传 PD多为散发,约10%有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传 PARK 110等10个单 基因与PD有关 已确认3个基因产物与 家族性PD有关-突触核蛋白(-synuclein),为PARK1基因突变,4q21-23 Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-27 泛素蛋白C末端羟化酶-L1,为PARK5基因突变,4p14流行病学:长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关2.环境因素 抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原

2、酶(复合物)活性PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP 自由基DA神经元变性环境神经毒素病因&发病机制 3.年龄老化 30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少 生理性DA神经元退变,是PD的促发因素病理 含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失正常脑正常脑PD 脑脑生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA ACh 调节正常的基底节环路功能PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少

3、(80%)病理生理基础DAACh功能相对亢进肌张力,运动神经生化改变与症状成正比1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常n PD主要的临床症状临床表现 拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling),46Hz静止性震颤临床表现1.静止性震颤(static tremor)多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称 静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失v 铅管样强直 (lead-pipe rigidity)n 屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力 始终增高,似弯曲 软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)v 特点:被动运动关节时阻力增加铅管样强直v齿轮样强

4、直 (cogwheel rigidity)n 肌强直静止性震 颤,均匀阻力有断 续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直l 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity,折刀样强直)鉴别v折刀样强直l被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速 减弱,如开水果刀样l常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)折刀样强直 面具脸(masked face)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢 运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia

5、)小写症(micrographia)步态:n 早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失n 后期:小步态,启动困难,慌张步态 (festination)n姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常n 转弯时躯干僵硬,用 连续小步使躯干与头 部一起转动n 自坐位卧位起立困难n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)临床表现4.姿势步态异常慌张步态v Myerson征:反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续)临床表现5.其他症状v 睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动v 睑痉挛:眼睑不自主闭合v 脂颜(oily face):皮脂腺汗腺分泌亢进临床表现5.其他症状v 自主神

6、经系统症状:多汗顽固性便秘&直立性 低血压v 轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-CIT 示踪DA转运体PET成像辅助检查1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤齿轮铅管样肌强直运动迟缓步态异常中老年发病,缓慢进行性病程左旋多巴治疗有效无眼外肌麻痹小脑体征锥体系损害&肌萎缩n 神经保护治疗,减缓阻断神经变性过程n 避免推迟减轻药物并发症&不良反应n 缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激

7、动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗副作用:口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想,可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用 对震颤强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)12mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药治疗1.药物治疗100mg,2次/d,p.o不宜300mg/d 副作用:不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用:肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用:哺乳期妇女治疗1.药物治疗(2)金刚烷胺(amantadine)促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少强直&震颤等,单独

8、或与安坦合用,适于早期轻症患者v目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准v 用药原则:只求有效、不求全效、细水长流(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状 早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1.药物治疗2)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa 控释剂(作用时间长)息宁(Sinemet CR)标准型美多芭(Madopar)-L-Dopa+苄丝肼水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopar dispersible)(3)DA替代药物 治疗1.药物治疗 小剂量开始:125mg(1/2片)开始,23次/

9、d 缓慢加量 注意:禁止合用VB6 L-Dopa,250mg治疗1.药物治疗(3)DA替代药物 1)L-Dopa 小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid 缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid 最大剂量:250mg,tid-qid 剂量个体化:根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用标准剂美多巴(L-Dopa+苄丝肼)2)复方L-Dopa 首选药治疗1.药物治疗(3)DA替代药物 适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物控释剂 缺点:生物利用度较低,起效缓慢 优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动息宁(Sinemet CR)治疗1.药物治

10、疗(3)DA替代药物 2)复方L-Dopa 水溶剂适用于适应证:吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟,下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者 10min起效,作用维持时间同标准型美多芭快治疗1.药物治疗(3)DA替代药物 2)复方L-Dopa v 禁用:狭角型青光眼、精神病v 慎用:活动性消化道溃疡v 急性副作用:恶心呕吐体位性低血压,偶有心律失常v 迟发合并症:运动症状波动异动症精神症状(3)DA替代药物-副作用治疗1.药物治疗 治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)

11、1)症状波动(motor fluctuation)表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善“开-关”(on-off)现象 表现:运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing)与服药时间血药浓度无关 治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁1)症状波动(motor fluctuation)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间 疾病晚期疗效不持续 时间 疾病早期，疗效持续 时间 增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度 表现:舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作

12、肌张力障碍 分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)表现:血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia)治疗:减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)表现:剂初&剂末期运动障碍 (onset&end-of-dose dyskinesia)机制不清,治疗困难双相运动障碍(biphasic dyskinesia)治疗

13、:用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)表现:足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)治疗:睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 表现多样:生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊 治疗:调整药物&剂量,无效可用 奥氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone)3)精神症状治疗1

14、.药物治疗(3)DA替代药物-副作用(迟发并发症)大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗1.药物治疗药效并发症病程5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知障碍1.47L-Dopa迟发合并症治疗1.药物治疗Early or late use L-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopan 迟用L-Dopa不利:药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能治疗1.药物治疗 年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用 治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂药 物剂 量作用受体溴隐停7.515mg/dD2(+),D1()协良行0

15、.3751.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒达50150mg/dD2(+),D3(+)早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 协同复方L-Dopa的作用,减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂 副作用:口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用:胃溃疡患者 用法:2.55mg,2次/d(早午)可引起失眠,避免傍晚 服用治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂思吉宁(selegiline

16、)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效治疗1.药物治疗(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200 mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100200mg,3次/d托可朋(tolcapone)v 苍白球丘脑底核毁损切除术v 脑深部电刺激(DBS)v 细胞移植术 总体评价:不适合早期患者,术后仍须坚持服药 毁损术有效,但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段 治疗2.外科治疗苍白球丘脑底核毁损切除术 丘脑毁损切除手术:对震颤有效 苍白球毁损切除手术:对运动迟缓有效 适应证:单侧,以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证:脑卒中史治疗2.外科治疗脑深部电刺激(DBS)适应证:药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻,一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗 治疗2.外科治疗 刺激靶点:丘脑底核,苍白球 原理:纠正基底节过高的抑