医学表观遗传学非基因突变导致的可遗传的变异.ppt

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1、4概述概述1235表观遗传修饰表观遗传修饰遗传印记遗传印记X染色体失活染色体失活基因表达的重新编程基因表达的重新编程表观遗传与疾病表观遗传与疾病6基因的基因的DNA序列不发生改变的情况下序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与基因的表达水平与功能发生改变功能发生改变,并产生可遗传的表型。并产生可遗传的表型。表观遗传差异表观遗传差异:同卵双生同卵双生DNADNA甲基化甲基化RNARNA相关沉默相关沉默组蛋白修饰组蛋白修饰nDNADNA甲基化可引起基因组中相应区域的染色质结构变甲基化可引起基因组中相应区域的染色质结构变化化,使使DNADNA失去失去DNADNA酶的敏感位点和限制性内切酶的切割酶的敏

2、感位点和限制性内切酶的切割位点位点;nDNA 甲基化可甲基化可使染色质高度螺旋化使染色质高度螺旋化,凝缩成团凝缩成团,失失去转录活性。去转录活性。宿主防御模型宿主防御模型转座子的活性对机体非转座子的活性对机体非常有害常有害甲基化抑制转座子的活甲基化抑制转座子的活性性基因调控模型基因调控模型DNA甲基化的主要功能甲基化的主要功能是转录沉默是转录沉默建立特定的基因表达模建立特定的基因表达模式式:组织特异性、生殖特组织特异性、生殖特异性异性基因印记、基因印记、X染色体失染色体失活活nRNARNA干扰干扰(RNAi)(RNAi)作用是生物体内的一种通过双链作用是生物体内的一种通过双链RNARNA分分子

3、在子在mRNAmRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。n由于由于RNAiRNAi发生在转录后水平发生在转录后水平,所以又称为转录后基因沉所以又称为转录后基因沉默默(post-transcriptional gene silencing,PTGS)(post-transcriptional gene silencing,PTGS)。(2)参与参与RNA干扰的主要分子干扰的主要分子siRNA介导的介导的RNAin乙酰化乙酰化-一般与活化的染色质构型相关联一般与活化的染色质构型相关联,乙酰化乙酰化修饰大多发生在修饰大多发生在H3H3、H4H4的的 Lys Ly

4、s 残基上。残基上。n甲基化甲基化-发生在发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 和和 Asp Asp 残基上残基上,可可以与基因抑制有关以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关也可以与基因的激活相关,这往往这往往取决于被修饰的位置和程度。取决于被修饰的位置和程度。n磷酸化磷酸化-发生与发生与 Ser Ser 残基残基,一般与基因活化相关。一般与基因活化相关。n泛素化泛素化-一般是一般是C C端端LysLys修饰修饰,启动基因表达。启动基因表达。nSUMOSUMO(一种类泛素蛋白一种类泛素蛋白)化化-可稳定异染色质。可稳定异染色质。n其他修饰其他修饰p位点位点:通常发生在蛋白质的赖氨酸通

5、常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上上;p可逆的生化反应可逆的生化反应:乙酰化和去乙酰化乙酰化和去乙酰化p分子效应分子效应:中和赖氨酸上的正电荷中和赖氨酸上的正电荷,增加组蛋白与增加组蛋白与DNA的排斥力的排斥力,使使DNA结构变得疏松结构变得疏松,从而导致基因的转录活化。从而导致基因的转录活化。p生物学功能生物学功能:A.基因转录活化基因转录活化;B.DNA损伤修复损伤修复n位点位点:主要发生在赖氨酸主要发生在赖氨酸(K)(K)或精氨酸或精氨酸(R)(R)上上;n分子效应分子效应:增加赖氨酸上的疏水力增加赖氨酸上的疏水力n生物学功能生物学功能:A.A.基因转录活化基因转录活化(H3-K4);B.;

6、B.基因转录沉默基因转录沉默(H3-K9);C.X;C.X染色体失活染色体失活位点位点:主要发生在丝氨酸主要发生在丝氨酸(S)/(S)/苏氨酸苏氨酸(T)(T)功能功能:A.A.转录调控转录调控:H3K10:H3K10被被Rsk-2Rsk-2磷酸化磷酸化B.B.异染色质的形成异染色质的形成:H4S1:H4S1的磷酸化的磷酸化C.DNA repair:H2AXC.DNA repair:H2AX磷酸化磷酸化DNA甲基化是甲基化是产生遗传印记产生遗传印记的主要原因。的主要原因。正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠

7、矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m两条染色体都表达不稳定的两条染色体都表达不稳定的Xist RNAXist RNA其中一条其中一条X染色体表达的染色体表达的Xist RNA包裹自身并包裹自身并启动异染色质化过程启动异染色质化过程活性活性X染色体停止表达不稳定的染色体停止表达不稳定的Xist RNA,已已有的有的Xist RNA很快降解。很快降解。甲基化状态在分化的体细胞上是稳定和可遗甲基化状态在分化的体细胞上是稳定和可遗传的传的,但在哺乳动物中至少有两个时期但在哺乳动物中至少有两个时期,一个一个是配子发生期是配子发生期,另一个是胚胎期另一个是胚胎期,基因组的甲基因组的甲基化状态发生广泛的重新编程。基化状态发生广泛的重新编程。