第二十章 肝胆生物化学.ppt

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1、第十六章第十六章肝胆生物化学肝胆生物化学 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应；肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应；肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道；肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道；肝具有丰富的肝血窦；肝具有丰富的肝血窦；肝细胞含有丰富的肝细胞含有丰富的 细胞器和丰富的细胞器和丰富的 酶体系。酶体系。第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用 肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径维持血糖维持血糖的相对恒定的相对恒定；进食后，肝细胞摄取葡萄糖并将其进食后，肝细胞摄取葡萄糖并将其合成糖原或脂肪合成糖原或脂肪贮存起来；贮存起来；在空腹时，

2、在空腹时，肝糖原即迅速分解肝糖原即迅速分解生成葡萄糖以补充血糖；长期生成葡萄糖以补充血糖；长期饥饿时，肝通过饥饿时，肝通过糖异生作用糖异生作用合成葡萄糖以维持血糖相对恒定；合成葡萄糖以维持血糖相对恒定；肝细胞可将半乳糖、果糖等转化为葡萄糖。肝细胞可将半乳糖、果糖等转化为葡萄糖。肝细胞肝细胞磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径也很活跃，还可通过也很活跃，还可通过糖醛酸途径糖醛酸途径生成生成UDP-UDP-葡萄糖醛酸，参与肝生物转化作用。葡萄糖醛酸，参与肝生物转化作用。肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均起重要的作用。起重要的作用。肝能合成胆

3、汁，促进脂类的消化和吸收肝能合成胆汁，促进脂类的消化和吸收肝是脂肪（酮体）代谢的主要场所肝是脂肪（酮体）代谢的主要场所 肝是磷脂、胆固醇及血浆脂蛋白代谢的主要器官肝是磷脂、胆固醇及血浆脂蛋白代谢的主要器官三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用 肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（除白蛋白外）的重要器官；肝还是清除血浆蛋白质（除白蛋白外）的重要器官；肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所；场所；肝细胞是机体合成尿素的主要器官，能够解氨毒；肝

4、细胞是机体合成尿素的主要器官，能够解氨毒；肝也是胺类物质的重要生物转化器官。肝也是胺类物质的重要生物转化器官。四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用 肝分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素肝分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素A A、D D、E E和和K K的的吸收吸收。肝是体内含维生素较多的器官（肝是体内含维生素较多的器官（储存储存）。）。肝还可以合成维生素肝还可以合成维生素D D结合球蛋白和视黄醇结合蛋白，通结合球蛋白和视黄醇结合蛋白，通过血液循环运输维生素过血液循环运输维生素D D与维生素与维生素A A。肝还参与多种维生素的肝还参与多种维生素的转化转化，如将胡萝卜转化为维生素，如将胡萝

5、卜转化为维生素A A、维生素维生素PPPP转变为辅酶和辅酶等。转变为辅酶和辅酶等。维生素维生素K K还是肝参与合成凝血因子不可缺少的物质。还是肝参与合成凝血因子不可缺少的物质。五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝被代谢转化，从多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝被代谢转化，从而降低或失去其活性，此过程称而降低或失去其活性，此过程称激素的灭活激素的灭活。肝细胞表面具有某些水溶性激素（如胰岛素、去甲肾上腺肝细胞表面具有某些水溶性激素（如胰岛素、去甲肾上腺素）的受体，可以特异地结合激素，通过内吞作用，将激素）的受体，可以特异地结合激素，通过内吞作用，将

6、激素吞入细胞内进行分解代谢。素吞入细胞内进行分解代谢。一些类固醇激素可通过扩散作用进入肝细胞，与肝内的葡一些类固醇激素可通过扩散作用进入肝细胞，与肝内的葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合，失去其活性。萄糖醛酸或活性硫酸等结合，失去其活性。第二节第二节肝的生物转化作用肝的生物转化作用机体将一些非营养物质进行各种代谢转变，使其极性增强，机体将一些非营养物质进行各种代谢转变，使其极性增强，水溶性增高，易于随胆汁或尿液排出体外，这种体内转化过水溶性增高，易于随胆汁或尿液排出体外，这种体内转化过程称为程称为生物转化作用生物转化作用。非营养物质非营养物质是一类既不能作为构建组织细胞的成分，又不能是一类既不能作为构

7、建组织细胞的成分，又不能氧化供能的物质。氧化供能的物质。非营养性物质非营养性物质内源性：氨、胺类、胆红素、激素、神经递质等内源性：氨、胺类、胆红素、激素、神经递质等外源性：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物和从肠道外源性：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物和从肠道吸收的腐败产物等吸收的腐败产物等 肝的生物转化包括氧化、还原、水解和结合四种类型肝的生物转化包括氧化、还原、水解和结合四种类型的反应。的反应。氧化、还原、水解反应属于氧化、还原、水解反应属于第一相反应第一相反应，有些物质经，有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还需进一过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还需进一步与葡萄糖

8、醛酸、硫酸等物质结合才能排出体外，这步与葡萄糖醛酸、硫酸等物质结合才能排出体外，这些结合反应属于些结合反应属于第二相反应第二相反应。酶酶 类类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第一相反应第一相反应 氧化酶类氧化酶类 加单氧酶系加单氧酶系NADPH+HNADPH+H+，O O2 2，P450P450内质网内质网 胺氧化酶胺氧化酶黄素辅酶黄素辅酶线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类NADNAD+胞液或线粒体胞液或线粒体 还原酶类还原酶类 硝基还原酶类硝基还原酶类NADH+HNADH+H+，NADPH+HNADPH+H+内质网内质网 偶氮还原酶类偶氮还原酶类NADH+HNADH+H+，NAD

9、PH+HNADPH+H+内质网内质网 水解酶类水解酶类 脂类水解酶脂类水解酶胞液或内质网胞液或内质网 酰胺水解酶酰胺水解酶胞液或内质网胞液或内质网 糖苷水解酶糖苷水解酶胞液或内质网胞液或内质网酶酶 类类辅酶或结合物辅酶或结合物细胞内定位细胞内定位第二相反应第二相反应 转葡萄糖醛酸酶转葡萄糖醛酸酶 活性葡萄糖醛酸（活性葡萄糖醛酸（UDPGAUDPGA）内质网内质网 转硫酸酶转硫酸酶活性硫酸（活性硫酸（PAPSPAPS）胞液胞液 谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）胞液与内质网胞液与内质网 乙酰基转移酶乙酰基转移酶乙酰乙酰CoACoA胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶甘氨酸甘

10、氨酸线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸胞液与内质网胞液与内质网1 1加单氧酶系加单氧酶系 加单氧酶加单氧酶（又称（又称羟化酶羟化酶或或混合功能氧化酶混合功能氧化酶）存在于肝细）存在于肝细胞的微粒体中，催化多种化合物（如药物、毒物和类固胞的微粒体中，催化多种化合物（如药物、毒物和类固醇激素等）的芳香族环上和侧链烃基羟化以及脂肪族烃醇激素等）的芳香族环上和侧链烃基羟化以及脂肪族烃链的羟化。链的羟化。加单氧酶系可被诱导，长期服用苯巴比妥类药物的人，加单氧酶系可被诱导，长期服用苯巴比妥类药物的人，其对异戊巴比妥、氨基比林等多种药物的氧化及耐受能其对异戊巴比妥、氨基比林等多种

11、药物的氧化及耐受能力。力。P 450 A HP 450 A HFeFe2+2+O+O2 2NADPNADP+NADPH+HNADPH+H+FADHFADH2 2FADFAD2Fe2Fe2 2S S2 22Fe2Fe2 2S S2 22+2+e e2Fe2Fe2 2S S2 23+3+2H2H+H H2 2O OP 450 A HP 450 A HFeFe2+2+P 450 A HP 450 A HFeFe3+3+P 450 A HP 450 A HP 450P 450FeFe3+3+e eA HA HO O2 2A OHA OHNADPH-CytP-450NADPH-CytP-450还原酶还原

12、酶FeFe2+2+-O-O2 2-RH+NADPH+HRH+NADPH+H+O+O2 2R OH+NADPR OH+NADP+H+H2 2O O加单氧酶系加单氧酶系cytP450cytP450 单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）存在于肝细胞的线粒体中，是一种黄）存在于肝细胞的线粒体中，是一种黄素蛋白，蛋白质腐败作用产生的胺类物质如组胺、酪胺、素蛋白，蛋白质腐败作用产生的胺类物质如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等，以及一些拟肾上腺素能药物如色胺、尸胺、腐胺等，以及一些拟肾上腺素能药物如5-5-羟羟色胺、儿茶酚胺类等均可在单胺氧化酶作用下氧化脱氨基色胺、儿茶酚胺类等均可在单胺氧化酶作用下氧化脱氨

13、基生成相应的醛类，使其丧失活性。生成相应的醛类，使其丧失活性。RCHRCH2 2NHNH2 2+O+O2 2+H+H2 2O ORCHO+NHRCHO+NH3 3+H+H2 2O O2 2单胺氧化酶单胺氧化酶 脱氢酶存在于肝细胞胞浆及线粒体中，以脱氢酶存在于肝细胞胞浆及线粒体中，以NADNAD+为辅酶，包为辅酶，包括醇脱氢酶（括醇脱氢酶（ADHADH）和醛脱氢酶（）和醛脱氢酶（ALDHALDH），分别催化醇类），分别催化醇类和醛类氧化生成酸。和醛类氧化生成酸。RCHRCH2 2OH+NADOH+NAD+RCHO+NADH+HRCHO+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶RCHO+NADRCHO+NA

14、D+H+H2 2O ORCOOH+NADH+HRCOOH+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 肝细胞微粒体中含有还原酶系，主要有肝细胞微粒体中含有还原酶系，主要有硝基还原酶硝基还原酶和和偶氮偶氮还原酶还原酶两大类，此酶以两大类，此酶以NADHNADH为供氢体，分别催化硝基化合为供氢体，分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原，最终生成胺。物和偶氮化合物还原，最终生成胺。硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯羟氨基苯羟氨基苯苯胺苯胺2H2HH H2 2O O2H2H2H2HH H2 2O O偶氮苯偶氮苯偶氮苯还原产物偶氮苯还原产物2H2H2H2H2 2苯胺苯胺 肝细胞的胞浆和微粒体中含有多种水解酶类，主要包括肝细胞

15、的胞浆和微粒体中含有多种水解酶类，主要包括脂脂酶酶、酰胺酶酰胺酶和和糖苷酶糖苷酶三种，分别水解酯键、酰胺键、糖苷三种，分别水解酯键、酰胺键、糖苷键。键。普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺+H+H2 2O O酰胺酶酰胺酶对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇乙酰水杨酸乙酰水杨酸+H+H2 2O O水杨酸水杨酸+乙酸乙酸水解水解 结合反应是体内最重要的生物转化方式。结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡是含有羟基、巯基、羧基或氨基等功能基团的非营养物凡是含有羟基、巯基、羧基或氨基等功能基团的非营养物质均可与体内一些极性较强的物质或化学基团结合，使它质均可与体内一些极性较强的物质或化学基团结合，使

16、它们的极性、溶解度和生物学活性发生明显变化。们的极性、溶解度和生物学活性发生明显变化。常见的结合物或基团有葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基和甲基常见的结合物或基团有葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基和甲基等，其中以等，其中以葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍。的结合反应最为普遍。肝细胞微粒体中的葡萄糖醛酸基转移酶，以肝细胞微粒体中的葡萄糖醛酸基转移酶，以UDPGAUDPGA为供体，为供体，催化含有醇、酚、胺及羧基等极性基团的化合物与之结合，催化含有醇、酚、胺及羧基等极性基团的化合物与之结合，生成相应的生成相应的葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷，使其毒性降低，极性增加。，使其毒性降低，极性增加。胆红素、类固醇激素等代谢产物均在肝与葡萄糖醛酸结合、胆红素、类固醇激素等代谢产物均在肝与葡萄糖醛酸结合、进而排出体外。进而排出体外。OGAOGACOOGACOOGACOOHCOOHOHOH+UDPGA+UDPGA+UDPGA+UDPGA+UDP+UDP+UDP+UDP葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPSPAPS）为活性硫