周宏灏药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发.ppt

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1、药物基因组学与个体化用药及新药创制药物基因组学与个体化用药及新药创制人类基因组计划人类基因组计划n1990年正式启动人类基因组测序计划年正式启动人类基因组测序计划,2003年完成。年完成。识别人类基因组的所有大约识别人类基因组的所有大约3万个万个DNA测定组成人类基因组测定组成人类基因组DNA的约的约30亿对核苷酸的序列亿对核苷酸的序列 各种各种“组学组学”（omics）应运而生）应运而生o蛋白质组学蛋白质组学 (Proteomics)o过敏原组学过敏原组学(Allergenomics)o文献组学文献组学(Bibliomics)o生物组学生物组学(Biomics)o心血管基因组学心血管基因组学

2、(Cardiogenomics)o细胞组学细胞组学(Cellomics)o化学基因组学化学基因组学(Chemogenomics)o化学蛋白质组学化学蛋白质组学(Chemogenomics)o染色质组学染色质组学(Chromonomics)o染色体学染色体学(Chromosomics)o组合多肽组学组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics)o计算计算RNARNA组学组学(Computational RNomics)o低温生物组学低温生物组学(Cryobionomicso)o结晶组学结晶组学(Fragonomics)o细胞色素组学细胞色素组学(Cytomics)o降解组学降

3、解组学(Degradomics)o生态毒理基因组学生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics)o脂类组学脂类组学(Eicosanomics)o胚胎基因组学胚胎基因组学(Embryogenomics)o环境组学环境组学(Epitomics)o表观基因组学表观基因组学(Epigenomics)o表达组学表达组学(Expressomics)o通量组学通量组学(Fluxomics)o碎片组学碎片组学(Fragonomics)o等等等等http:/药物基因组学和遗传药理学药物基因组学和遗传药理学药物基因组学药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究研究DNA如何影响药物反应

4、如何影响药物反应遗传药理学（遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):研究研究DNA变异如何引起药物反应差异变异如何引起药物反应差异n属于药物基因组学的范畴属于药物基因组学的范畴=药理学药理学+基因组学基因组学,目标目标:n药物反应的遗传易感性药物反应的遗传易感性n个体化药物治疗个体化药物治疗n根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 n传统用药的新变革传统用药的新变革药物治疗的有效性和毒性个体差异药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤恶性肿瘤老年滞呆老年滞呆粪尿失

5、禁粪尿失禁丙型肝炎丙型肝炎骨质疏松症骨质疏松症偏头痛偏头痛(慢性慢性)风湿性关节炎风湿性关节炎偏头痛偏头痛(急性急性)糖尿病糖尿病哮喘哮喘心律失常心律失常精神病精神病抑郁症抑郁症(SSRI)镇痛镇痛(Cox2)无效无效 安全有效安全有效 毒性毒性 有效率有效率:25%-80%药物药物ADR严重严重p全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第 46 位位p我国因药物不良反应我国因药物不良反应住院人数：住院人数：250万万/年年;因药物不良反应因药物不良反应死亡人数：死亡人数：20万万/年年80-60-40-20-0-年龄年龄老年人老年人儿童儿童新生儿新生儿 性别性别身高身高/体重体重 并发症并发症病程

6、病程 药物个体差异的影响因素药物个体差异的影响因素 脏器功能脏器功能肝肝,肾肾,心心环境因素环境因素饮食饮食/吸烟吸烟/合并用药合并用药药物反应个体差异药物反应个体差异基因多态性基因多态性药物代谢遗传因素的决定性药物代谢遗传因素的决定性基因基因环境环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD:双香豆素双香豆素C:阿司匹林阿司匹林B:安替比林安替比林A:保泰松保泰松H:二苯妥因二苯妥因F:水杨酸钠水杨酸钠E:异戊巴比妥异戊巴比妥 亲脂性药物亲脂性药物生物转化生物转化亲水性代谢产物亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收药物重吸收药物重吸收肝脏肝脏药物代谢药物

7、代谢G:锂盐锂盐排泄排泄10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9 Exonn55kbn490 AA10q24.2C CGGT TA ASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性（SNP）n导致人类遗传易感性的重要因素导致人类遗传易感性的重要因素n导致人类药物代谢和反应差异的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变突变野生型野生型 突

8、变型突变型服用服用40 mg 奥美拉唑后奥美拉唑后Mean95%可信区间可信区间 奥美拉唑奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型基因型/表型表型基因剂量效应基因剂量效应AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2CYP2D6 基因型基因型/表型表型传统用药传统用药个体化用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者超强代谢者强代谢者强代谢者中等代谢者中等代谢者弱代谢者弱代谢者根据根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量基因型选择去甲替林剂量功能性：功能性：CYP2D6*1功能降低：功能降低

9、：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：基因缺失：CYP2D6*5Xie HG,Personalized Medicine(2005)2(4),325337药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异 (单核苷酸多态性单核苷酸多态性)药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶举例举例:6-巯基嘌呤代谢巯基嘌呤代谢 和和 巯基嘌呤甲基转移酶巯基嘌呤甲基转移酶 6-巯基嘌呤巯基嘌呤

10、(6-MP)硫唑嘌呤硫唑嘌呤 非酶代谢非酶代谢硫尿酸硫尿酸 巯基嘌呤巯基嘌呤 次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 硫基次黄嘌呤单磷酸盐硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP)Thioguanine nucleotides(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH与与 DNA/RNA整合整合骨髓毒性骨髓毒性肝毒性肝毒性黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XO TPMTTPMT基因多态性及基因多态性及6-MP毒性毒性s放射性放射性肿肿瘤累瘤累计发计发生率生率放射治放射治疗疗后后时间时间

11、(年年)McLeod et al.,200010.80.60.40.20突变纯合子突变纯合子突变杂合子突变杂合子野生纯合子野生纯合子0 0.5 1 1.5 2 2.5Amer J Hum Gen 63(1),11-16,1998500040003000200010000突变纯合子突变纯合子 突变杂合子突变杂合子 野生纯合子野生纯合子TGN(pmol/8106 RBC)10864200 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0TPMT 活性活性%根据根据TPMT基因型调整基因型调整6-MP剂量剂量010203005005000毒性风险高毒性风险高 毒性风险低毒性风险低Cellular TGN常

12、规剂量常规剂量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMT Activity Conventional dose010203005005000Cellular TGN6-10%65%基于基于TPMT基因型的剂量基因型的剂量基因基因检测检测o急性淋巴性白血病是小儿白血急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类病中最常见的一类o基因检测可确定小儿白血病的基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确亚型，从而有助于及时和正确的诊断的诊断o小儿白血病治愈率由小儿白血病治愈率由1960s的的4%提高到现在的提高到现在的80%基因检测和依据基因型的化疗药物治基因检测和依据基因型的化

13、疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine,2006,200l;个体化给药使个体化给药使ALL治愈率显著提高治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。生选择合适的药物种类和剂量。治愈率治愈率(%)90807060504030201001960年代年代 当今当今4%80%伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢伊立替康伊立替康(前药前药-无活性无活性)酯酶酯酶SN-38(活性活性)UGT1A1(肝脏内肝

14、脏内)SN-38G胆汁胆汁(TA)6TAA1 2 3 4 5(TA)7TAA1 2 3 4 5UGT1A1 活性活性SN-38 浓度浓度6/6野生型野生型7/7突变型突变型UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康重复序列与伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1 genotype%grade 4/5 neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1 genotypeObjective response(%)P=0.045From McLeod et

15、al,2004UGT1A*28相关的伊立替康疗效相关的伊立替康疗效(45级嗜中性白血球低下级嗜中性白血球低下)结肠癌结肠癌(n=59)毒性毒性:10%*28/*28毒性：毒性：50%减少剂量或换药减少剂量或换药wt/*28毒性：毒性：12.5%减少剂量或换药减少剂量或换药wt/wt毒性：毒性：0%常规剂量常规剂量Innocenti et al,J Clin Oncology 22:1-7,2004EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediat

16、esApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥，西妥昔单抗，爱必妥)凋亡凋亡增殖增殖 增殖增殖K-rasn带有带有K-ras 突变的结肠突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的癌患者对西妥昔单抗的疗效降低疗效降低K-ras 变异变异 和和 恶性肿瘤的抗恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗治疗n 12,13外显子外显子(96%)and 61 n12外显子外显子 35GA(甘甘天门冬）为主天门冬）为主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔西妥昔单单抗抗)无效应无效应EGFREGFRTKTKG细胞膜细胞膜突变突变K-rasnK-ras的功能突变不受的功能突变不受上游信号控制上游信号控制K-ras发生率及药物疗效发生率及药物疗效 Licar A,Intl J Oncology,2010;36:1137 转移性结肠直肠癌转移性结肠直肠癌 273例例检测检测K-ras基因：基因：12，13密码子密码子7个常见突变个常见突变n野生型：野生型：54.