药学导论 药物化学.ppt

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1、n药物化学在药学学科中的地位n药学的二级学科n药物化学n药剂学n生药学n药物分析学n微生物与生化药学n药理学 n药物化学在药学科学领域处于带头学科的地位 n药物化学的发展回顾n19世纪末，Ehrlich化学治疗概念的建立n30年代中期，一系列磺胺类药物的合成n1940年青霉素疗效得到肯定。内酰胺类抗生素得到飞速发展。同年伍兹(Woods)和菲尔兹(Fildes)建立了抗代谢学说。不仅阐明了抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。n3040年代是发现化学药物最多的年代n药物化学的发展回顾n5060年代是药物化学发展的重要时期n50年代后，药物在体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，开始了

2、根据生理、生化效应和针对病因寻找新药，改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找药物的方法。n5060年代，药物的二维定量构效关系(2D-QSAR)研究形成。为药物设计和先导化合物的结构改造提供了理论依据。70年代迄今 3DQSAR走向逐渐成熟。n药物化学的发展回顾n1952年发现了治疗精神分裂症药物氯丙嗪，精神神经疾病的治疗取得了突破性的进展。n60年代中期以后，非甾体抗炎药是研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。n70年代中期降压药的发展，一系列的ACE抑制剂被开发n70年代末，在心脑血管药物方面，发现了一系列钙拮抗剂n药物化学的发展回顾n70年代末到80年代初，合理药物设计开始逐渐走向成

3、熟。并随着计算机科学、量子化学、分子生物学、结构生物学等学科的发展，为研究药物与生物大分子的相互作用模式，探索构效关系，进行更合理的药物设计提供了理论依据和先进的手段。n80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，被认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。n药物化学的发展回顾n90年代后，有关NO的研究已成国际的热点n 90年代以来，生物技术药物所占的比例迅速上升。21世纪医药生物技术将是药物研究的热点之一。n我国科学家对药物化学的贡献n赵承嘏、朱子清在1949年以前就从事浙贝母中生物碱的研究，确定了贝母素甲与乙为仲醇

4、和酮的关系n1949年后，中国甾族化学得到真正的发展。黄鸣龙等合成了肾上腺皮质激素、女性激素及甾族口服避孕药，并投入了生产。n我国科学家对药物化学的贡献n1954年朱子清等对贝母素甲、乙及丙贝素的结构进行了研究，证明它们是变型甾族生物碱，这一贝母生物碱的基本骨架是中国有机化学家提出来的，并已为国际化学界所接受。n60年代，在中国发现喜树中的喜树碱也具有抗癌功能，中国科学家对这类植物进行了普查和系统分离鉴定，有的已合成成功。首先完成了对四种能抗癌的尖三杉酯的半合成工作。n我国科学家对药物化学的贡献n抗生素研究方面，19531955年对金霉素、土霉素、链霉素等从菌种、发酵、分离、化学性质与鉴定直到

5、中间试验进行了一系列研究，后来又对四环素和青霉素的生物合成进行了研究。n邢其毅和戴乾圜为制造氯霉素提供了新的合成方法。n创新霉素完全是中国科学家分离，测定结构并合成的一种新抗生素。ONNCCBrClFFFHOC2H5C2H5NNSC2H5CHOOHHCH3C3H7NNCHCH3COOC2H5HNCH3OClOHCH(CH3)2CH(CH3)2硫喷妥硫喷妥依妥咪酯依妥咪酯氯胺酮氯胺酮异丙酚异丙酚静脉麻醉药静脉麻醉药吗 啡 HONHHHONHHOHOHH喷他佐辛喷他佐辛 Screening Compounds Using Computer-Aided Molecular Docking Techn

6、iquesCompoundsCavity in the targetDocking31249105768Blue:Hydrophobic groupsRed:Basic groupsGreen:Acidic groups8提高药物的选择性提高药物的选择性 HOOHHO3PPO3H己烯雌酚己烯雌酚 己烯雌酚己烯雌酚 二磷酸酯二磷酸酯SCH3CH3COOHNOHNCHCNH2OC6H5SCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3NOHNCHCNH2OC6H5氨苄西林氨苄西林 匹氨西林匹氨西林(前药）前药）调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率 增加药物的稳定

7、性增加药物的稳定性 OOOHCOOHOHOHCOOHOHO前列腺素前列腺素E E2前药前药改善药物的溶解性改善药物的溶解性 NNNOH2NCH2OCH2CH2OHNNNNH2NCH2OCH2CH2OH阿昔洛韦阿昔洛韦 地昔洛韦地昔洛韦 n药物化学在药学学科中的地位n药学的二级学科n药物化学n药剂学n生药学n药物分析学n微生物与生化药学n药理学 n药物化学在药学科学领域处于带头学科的地位 n药物化学的发展回顾n19世纪末，Ehrlich化学治疗概念的建立n30年代中期，一系列磺胺类药物的合成n1940年青霉素疗效得到肯定。内酰胺类抗生素得到飞速发展。同年伍兹(Woods)和菲尔兹(Fildes)

8、建立了抗代谢学说。不仅阐明了抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径。n3040年代是发现化学药物最多的年代n药物化学的发展回顾n5060年代是药物化学发展的重要时期n50年代后，药物在体内的作用机理和代谢变化逐步得到阐明，开始了根据生理、生化效应和针对病因寻找新药，改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找药物的方法。n5060年代，药物的二维定量构效关系(2D-QSAR)研究形成。为药物设计和先导化合物的结构改造提供了理论依据。70年代迄今 3DQSAR走向逐渐成熟。n药物化学的发展回顾n1952年发现了治疗精神分裂症药物氯丙嗪，精神神经疾病的治疗取得了突破性的进展。n60年代中期以后

9、，非甾体抗炎药是研究的活跃领域，一系列抗炎新药先后上市。n70年代中期降压药的发展，一系列的ACE抑制剂被开发n70年代末，在心脑血管药物方面，发现了一系列钙拮抗剂n药物化学的发展回顾n70年代末到80年代初，合理药物设计开始逐渐走向成熟。并随着计算机科学、量子化学、分子生物学、结构生物学等学科的发展，为研究药物与生物大分子的相互作用模式，探索构效关系，进行更合理的药物设计提供了理论依据和先进的手段。n80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，被认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。n药物化学的发展回顾n90年代后

10、，有关NO的研究已成国际的热点n 90年代以来，生物技术药物所占的比例迅速上升。21世纪医药生物技术将是药物研究的热点之一。n我国科学家对药物化学的贡献n赵承嘏、朱子清在1949年以前就从事浙贝母中生物碱的研究，确定了贝母素甲与乙为仲醇和酮的关系n1949年后，中国甾族化学得到真正的发展。黄鸣龙等合成了肾上腺皮质激素、女性激素及甾族口服避孕药，并投入了生产。n我国科学家对药物化学的贡献n1954年朱子清等对贝母素甲、乙及丙贝素的结构进行了研究，证明它们是变型甾族生物碱，这一贝母生物碱的基本骨架是中国有机化学家提出来的，并已为国际化学界所接受。n60年代，在中国发现喜树中的喜树碱也具有抗癌功能，

11、中国科学家对这类植物进行了普查和系统分离鉴定，有的已合成成功。首先完成了对四种能抗癌的尖三杉酯的半合成工作。n我国科学家对药物化学的贡献n抗生素研究方面，19531955年对金霉素、土霉素、链霉素等从菌种、发酵、分离、化学性质与鉴定直到中间试验进行了一系列研究，后来又对四环素和青霉素的生物合成进行了研究。n邢其毅和戴乾圜为制造氯霉素提供了新的合成方法。n创新霉素完全是中国科学家分离，测定结构并合成的一种新抗生素。ONNCCBrClFFFHOC2H5C2H5NNSC2H5CHOOHHCH3C3H7NNCHCH3COOC2H5HNCH3OClOHCH(CH3)2CH(CH3)2硫喷妥硫喷妥依妥咪酯

12、依妥咪酯氯胺酮氯胺酮异丙酚异丙酚静脉麻醉药静脉麻醉药吗 啡 HONHHHONHHOHOHH喷他佐辛喷他佐辛 Screening Compounds Using Computer-Aided Molecular Docking TechniquesCompoundsCavity in the targetDocking31249105768Blue:Hydrophobic groupsRed:Basic groupsGreen:Acidic groups8提高药物的选择性提高药物的选择性 HOOHHO3PPO3H己烯雌酚己烯雌酚 己烯雌酚二磷酸酯己烯雌酚二磷酸酯（前药）（前药）COOHOHH2N

13、CONHCH2COOHOHH2N提高药物的选择性提高药物的选择性 5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸5-5-氨基水杨酸甘氨酸酯氨基水杨酸甘氨酸酯（前药）（前药）OHHOHHOHCOOHPrednisolone OHHOHHOHCOCH2OC(CH2)3N(CH2)2Cl(CH2)2ClOC(CH2)3N(CH2)2Cl(CH2)2ClOOHChlorambucil Prednimustine（Twin Drug）提高药物的选择性提高药物的选择性 SCH3CH3COOHNOHNCHCNH2OC6H5SCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3NOHNCHCNH2OC6H5氨苄西林氨苄西林 匹氨西林匹

14、氨西林(前药）前药）调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率调整药物的脂水分配系数提高药物的吸收率 SCH3CH3COOHNOHNCHCNH2OC6H5氨苄西林 舒巴坦舒巴坦 SCH3CH3COOCH2NOHNCHCNH2OC6H5OCONSH3CH3COOO舒他西林（舒他西林（CONSH3CH3COOOOHHONHCOCH3COOHOCOCH3COOOCOCH3NHCOCH3阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 贝诺酯贝诺酯（SNH3CNNHONH22HCl.2H2OSNH3CNNHONH2Nolatrexed Nolatrexed Dihydrochloride 改善药物的溶解性改善药

15、物的溶解性改善药物的溶解性改善药物的溶解性 NNNNH2NCH2OCH2CH2OH阿昔洛韦阿昔洛韦 地昔洛韦地昔洛韦 NNNNOH2NCH2OCH2CH2OH增加药物的稳定性增加药物的稳定性 OOOHCOOHOHOHCOOHOHO前列腺素前列腺素E E2前列腺素前列腺素E E2缩酮缩酮（前药）前药）SO2NHH2NNOCH3H3CSO2NH2NNOCH3H3CCOCH3磺胺二甲异恶唑磺胺二甲异恶唑 N1-乙酰磺胺二甲异恶唑乙酰磺胺二甲异恶唑(前药）前药）改善药物的气味改善药物的气味 OHHOHHOHCOOCOCH3HHOHHOHCOOCOCH3SNHCOOC4H9H3CH3C半胱氨酸酯半胱氨酸酯 N醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 3螺噻唑衍生物（软药）螺噻唑衍生物（软药）H2NSO2NHCONHC4H9H3CSO2NHCONHC4H9口服降血糖药物口服降血糖药物 丁磺酰脲丁磺酰脲 甲磺丁脲甲磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 ClSO2NHCONHC3H7