银杏内酯重大新药创制与产业化关键技术研究.docx

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1、项目名称：银杏内酯重大新药创制与产业化关键技术研究提名者：国家中医药管理局提名意见：该项目聚焦国家重大疾病防治需求和和重大产业化目标，在国家重大新药创制专项、国家科技型中小企业技术创新基金、四川省重大成果转化等资助下，以中国特产的银杏有效部位提取物一一银杏内酯为原料，通过系统的新药筛选发现、物质基础与作用机理、制备工艺与质量标准、药效学、毒理学评价和临床试验及上市后再评价研究等综合创新，成功创制国际上第一个用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死的银杏崔类内酯注射剂，具有重要临床价值和完全自主知识产权中药新药，成为心脑血管疾病治疗药物中的重磅炸弹药物。该项目攻克了银杏内酯重大新药创制与产业化多个关键技术

2、难题，在银杏内酯注射液新药发现与创制、银杏DNA条形码标准序列、叶绿体基因组和分子鉴别标准、高纯度银杏内酯产业化关键技术、原药材（银杏叶）-原料药（银杏内酯）-成药（银杏内酯注射液）全产品链生产过程质控体系等方面取得多项世界领先的突破性成果，本项目共申请国内外专利89件（国内63件，国际19件及PCT7件），获得专利授权专利23件（其中中国发明专利15件，欧洲、美国等发达国家发明专利8件），并先后获得四川省科学技术进步奖一等奖、中国十大重磅处方药第一位、中国医药创新品牌最具临床价值创新中药、中国专利优秀奖、国家重点新产品以及四川省中医药优势产品、四川省名牌产品、四川创制药械名优产品、四川省地方

3、名优产品推荐目录等殊荣。现已覆盖全国20余个省市自治区，1700余家医院，用药患者超过100万人，临床应用超过500万人次，累计销售收入超过20亿元，具有重大临床应用价值而受益人群风险较低，整体居于国内领先水平和国际先进水平,兼具显著的社会效益、经济效益和生态效益。提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。项目简介：该项目以中国特产的传统中药材银杏的有效部位提取物-银杏内酯为原料，通过新药筛选发现、物质基础与作用机理、制备工艺与质量标准、药效学、毒理学评价和临床试验及上市后再评价研究等系统创新，突破中药注射剂有效性、安全性和质量控制等关键技术难题，成功创制适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死、具有重要

4、临床价值和完全自主知识产权中药新药-银杏内西旨注射液，实现了预定的国家重大疾病防治需求和和重大产业化目标。主要内容与关键技术包括：（1）首次对原药材开展了银杏DNA条形码标准序列和分子鉴定标准、银杏叶绿体基因组系统研究，并基于药用植物全球产地生态适宜性信息系统（GMPGIS）绘制了银杏全球最大生态相似度区域分布图，科学建立了银杏叶规范化种植基地和原药材质量保障可溯源体系。（2）破解高纯度银杏内酯产业化关键技术难题，其有效成分银杏内醋（白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C）含量超过99%,同时基因毒性杂质总银杏酚酸小于3ppm,制备工艺实现全程数字化控制和所用有机溶媒零排放，提取纯化工艺

5、效率和原料药产品质量居世界领先水平。（3）攻克中药注射剂有效性、安全性和质量控制等新药创制关键技术难题，于2011年成功创制国际上首个银杏有效部位注射剂并获准上市，经过严格的风险效益评估而批准上市的适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死、具有重要临床价值和完全自主知识产权中药新药。（4）遵循国际QbD的要求，建立了原药材（银杏叶）-原料药（银杏内酯）-成药（银杏内酯注射液）全产品链生产过程质控体系，按照标准最高的美国FDA及欧盟CGMP管理组织生产，终端产品质量控制在国家现有中药注射剂质量控制要求基础上，采用专有的微小毒性（MiCrOtOX）生物质量控制新方法，确保上市药品的有效、安全、质量可控和产

6、品的一致性。本项目共申请国内外专利89件（国内63件，国际19件及PCT7件），获得专利授权专利23件（其中中国发明专利15件，欧洲、美国等发达国家发明专利8件）。银杏内酯注射液获批上市当年即被评为中国十大重磅处方药第一位，并先后获得四川省科学技术进步奖一等奖、中国医药创新品牌最具临床价值创新中药、中国专利优秀奖、国家重点新产品以及四川省中医药优势产品、四川省名牌产品、四川创制药械名优产品、四川省地方名优产品推荐目录等殊荣，并纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）乙类范围。迄今已经覆盖全国20多个省市自治区，1700家医院，用药患者超过100万人，临床应用超过500万

7、人次，累计销售收入超过20亿元，具有重大临床应用价值而受益人群风险较低。项目整体居于国内领先水平，在银杏DNA条形码标准序列、叶绿体基因组和分子鉴别标准、高纯度银杏内酯产业化关键技术、原药材（银杏叶）-原料药（银杏内酯）-成药（银杏内酯注射液、银杏滴丸）全产品链生产过程质控体系等达到国际领先水平，兼具显著的社会效益、经济效益和生态效益。客观评价:与国内外相关技术的客观比较：（I）银杏内酯注射液于2011年获得CFDA中药新药生产批件和新药证书；（2）高纯度银杏内酯产业化提取纯化工艺效率和原料药产品质量世界领先；（3）遵循国际化QbD设计理念，建立原药材（银杏叶）-原料药（银杏内酯）-成药（银杏

8、内酯注射液、银杏滴丸）全产品链生产过程质控体系。国家相关部门正式作出的技术检测报告、验收意见、鉴定结论：（1）银杏内酯注射液百裕制药的拳头产品，2011年获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书1件（国药证字Z）,生产批件1件（国药准字Z）o获批当年即被评为中国十大重磅处方药第一位，先后荣获国家重点新产品、最具临床价值创新药。该产品上市6年以来，经过国家药监局专业省级药品检验部门多次检验，均符合相关标准要求；（2）项目承担相关主要科技项目均己通过验收，并获得专家的高度认可；（3）四川省科技成果查新咨询服务中心科分院分中心科技查新报告及四川西部国际技术转移中心科学技术成果评价报告均显示银杏内酯注

9、射液在萃取分离、DNA条形码药典标准和DNA分子鉴别标准、规范化种植、全产品链生产过程质控体系、应用微毒（Microtox）技术对银杏内酯注射液终端产品进行质量控制等方面整体居于国际/国内领先水平，具有良好的社会、经济和生态效益。国内外重要科技奖励，国内外同行在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议公开发表的学术性评价意见：（D本项目先后获得国家专利优秀奖、四川省科技进步一等奖等殊荣：（2）本项目共申请国内外专利89件（国内63件，国际19件及PCT7件），获得发明专利授权专利23件（其中国内发明专利15件，国际专利8件），表明银杏内酯注射液新药创制及多项关键技术具有原创性和独立自主知识产权

10、，居国际领先水平；（3）相关政府媒体及权威专家均对银杏内酯注射液给予了高度评价。应用情况：银杏内酯注射液作为国家中药现代化和重大新药创制专项标志性产品，获批当年即被评为中国十大重磅处方药第一位，推广应用情况良好。已经覆盖全国20余个省市自治区，1700余家医院，用药患者超过100万人，临床应用超过500万人次，并经严格的上市后大规模再评价、主动监测和巢式病例对照研究临床风险早期发现与预测，充分证明其对瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络，急性期脑梗死和恢复期脑梗死的有效性和重要的临床应用价值，系统阐释银杏内酯抗缺血性脑卒中作用机制，在使这类患者获得重大临床效益的同时而风险极低。上市六年来，累计销售

11、收入超过20亿元。主要知识产权和标准规范等目录:知识产权（标准）类别知识产权（标准）具体名称国家（地区）授权号（标准编号）授权（标准发布）日期证书编号（标准批准发布部门）权利人（标准起草单位）发明人（标准起草人）发明专利（标准）有效状态发明专利一种银杏内酯的药物组合物中国ZL.O2009-07-29529957成都百裕制药股份有限公司孙毅有效国家新药证书银杏内酯注射液中国国药证字Z2011-11-21国药证字Z成都百裕制药股份有限公司成都百裕制药股份有限公司有效发明专利一种快速检测中药注射剂综合毒性的生物测试方法中国ZL82016-12-28四川省中医药科学院赵军宁、鄢良春、郑晓秋有效发明专利

12、银杏内酯注射液及含量测定方法中国ZL22014-12-10成都百裕金阁莱药业有限公司孙毅、朱永红、童正兵、王婕有效发明专利一种银杏内酯的提取分离方法美国USB22015-07-21USB2成都百裕制药股份有限公司孙毅、朱永红、童止兵、王婕有效发明专利一种银杏内酯的提取分离方法日本2016-05-27成都百裕制药股份有限公司孙毅、朱永红、童正兵、王婕有效发明专利一种银杏内酯的提取分离方法欧盟EPBl2017-03-15EPBl成都百裕制药股份有限公司孙毅、朱永红、童正兵、王婕有效发明专利银杏内酯注射液及其制备方法新加坡P2017-02-04P成都百裕制药股份有限公司孙毅、朱永红、童正兵、王婕有效

13、发明专利白果内能的分离纯化制备方法中国ZL82015-03-18607374成都百裕金阁莱药业有限公司朱永红、孙毅有效发明专利种银杏内酯的药物组合物中国ZL62009-03-04474505成都百裕制药股份有限公司孙毅有效序号姓名排名行政职务技术职称工作单位完成单位对本项目贡献1赵军宁1院长研究员四川省中医药科学院四川省中医药科学院新药研发技术路线总体设计、项目整体技术指导、方案设计、药理学研究及质量生物评价研究。2孙毅2董事长、总经理高级工程师成都百裕制药股份有限公司成都百裕制药股份有限公司项目整体技术指导及产业化实施。3王保和3副院长主任医师天津中医药大学第二附属医院天津中医药大学第二附属

14、医院临床研究及应用。4梁茂植4GCP中心主任研究员四川大学华西医院四川大学华西医院临床研究及应用。5董强5科主任教授、仁任医师复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院银杏内酯注射液等临床研究及应用。6杨思进6院长*授西南医科大学附属中医医院西南医科大学附属中医医院临床研究及应用。7嘟良春7副所长研究员四川省中医药科学院四川省中医药科学院药理学及质量生物评价研究。8田阿娟8副总裁中级成都百裕制药股份有限公司成都百裕制药股份有限公司药学研究、药理研究及临床相关研究工作。9李慧琴9药理中心总监助理研究员成都百裕制药股份有限公司成都百裕制药股份有限公司临床研究、药理药效及机制研究、适应症探索性研究10

15、向丽10无副研究员中国中医科学院中药研究所中国中医科学院中药研究所银杏全球产地适宜区划，银杏DNA条形码标准，银杏转录组，银杏叶绿体基因组等研究。序号主要完成单位创新推广贡献1成都百裕制药股份有限公司作为项日牵头单位，根据行业产业发展需要进行选题立项，对本项Fl的研究及产业化进行全面实施。同时组织四川省中医药科学院、中国中医科学院中药研究所、四川大学华西医院等进行产学研合作，攻克了中药注射剂有效性、安全性和质量可控等技术难题。2四川省中医药科学院作为本项目研究的主要负责单位，负责项目总体设计、技术把关、药理学及质量生物评价研究。3四川大学华西医院作为本项目的参研单位，承担银杏内酷的1期临床试验等.4天津中医药大学第二附属医院本单位为项目的实施提供必要的