CRPC进展..ppt

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1、Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.*LHRH：促黄体激素释放激素经LHRH*激动剂和无症状有症状肿瘤体积和活性转移前影像学转移化疗抗雄激素治疗后 死亡 化疗后 雄激素去势治疗 局部治疗时间晚期前列腺癌（去势抵抗）前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC 积极监测 放疗 根治性前列腺切除术(RP)根治性前列腺切除术(RP)盆腔淋巴结清扫 放疗 去势治疗（ADT）风险程度推荐治

2、疗方案欧洲泌尿科学会(EAU)指南 美国国立综合癌症网络(NCCN)指南 低危局限性前 列腺癌 积极监测随访 观察等待中危局限性前 列腺癌 观察等待治疗 根治性前列腺切除术(RP)放疗 积极监测观察 根治性前列腺切除术（RP）盆腔淋巴结清扫高危局限性或 局限性进展期 前列腺癌 观察等待治疗 根治性前列腺切除术(RP)盆腔淋巴结清扫转移性 前列腺癌 观察等待治疗 去势治疗（ADT）抗雄激素治疗 去势治疗（ADT）放疗去势抵抗性前 列腺癌（CRPC）无限期持续去势治疗（ADT）细胞毒性治疗 多西他赛/米托蒽醌+泼尼松/氢化可 的松、卡巴他赛、阿 比特龙 放疗 双磷酸盐、地诺单抗 紧急干预治疗（脊髓

3、手术或减压放疗）维持去势睾酮水平 临床试验 观察 抗雄激素撤除治疗 多西他赛、米托蒽醌、阿比特龙、卡巴他赛 盆腔淋巴结清扫 去势治疗（ADT）放疗 去势治疗 放疗 去势治疗（ADT）非类固醇抗雄激素治疗 根治性前列腺切除术(RP)放疗 酮康唑、类固醇、己烯 雌酚 或其他雌激素治疗 地诺单抗或唑来膦酸 Sipuleucel-T治疗 放疗接受药物或外科去势治疗并且睾酮水平达到去势水平(50ng/ml)患者出现PSA上升，或影像学证据提示前列腺癌进展。2014 CUA 前列腺癌诊断治疗指南*M=转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。pM1c为最高分类。M0M1M1aM1bM1c无远处转移

4、有远处转移非局部性淋巴结骨转移罹患或未罹患骨科疾病的其他部位的转移影像研究99mTc-MDP闪烁成像术(骨扫描)10磁共振成像(MRI)11计算机断层扫描(CT)12描述广泛用于检测高风险或晚期前列腺癌患者骨转移帮助对前列腺癌进行定位和分期观察前列腺区域的解剖学状况用于检测结节转移性疾病不用于确定局部扩散前列腺癌前列腺癌转移程度的分期类别(AJCC)鉴别转移性前列腺癌的放射学方法American Joint Committee on Cancer.Prostate Cancer Staging.7th ed.Chicago,IL:American Joint Committee on Canc

5、er;2009.肿瘤本身可以产生雄激素，从而无需依赖于其它来源的睾酮。尽管接受了ADT治疗，CRPC患者肿瘤组织中的雄激素水平仍足以激活雄激素受体。在转移性前列腺癌细胞中，不论是利用肾上腺雄激素前体还是重新产生雄激素，与雄激素产生有关的酶均增加。Locke JA,et al.Cancer Res.2008;68(15):6407-6415.Mohler JL,et al.Clin Cancer Res.2004;10:440-448.Titus MA,et al.Clin Cancer Res.2005;11(13):4653-4657.StanbroughM,etal.Cancer Res.

6、2006;66(5):2815-2825.临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致CRPC的原因之一肿瘤通过增加和/或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应Chen CD,et al.Nat Med.2004;10(1):33-39.Gregory CW,et al.Cancer Res.2001;61:2892-2898睾酮的去势水平通常定义为 50ng/dL一项对采用ADT治疗的男性非转移性前列腺癌患者（N=73）的回顾性研究确定了具有临床意义的睾酮水平，结果发现更大比例的患者睾酮水平降

7、至 20 ng/dL后无PSA进展生存期更长 National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines;2010.Oefelein MG,et al.Urology.2000;56(6):1021-1024.Morote J,et al.J Urol.2007;178:1290-12951.00.80.60.420-50 ng/dL0.20.0024487296120 144 168192 216240ADT治疗时间(月)累积PSA无进展生存率50 ng/dLP=0.0207Stanbrough M,et a

8、l.Cancer Res,2006;66(5):2815-2825良性前列腺原发性前列腺癌mCRPC通过免疫组化分析AKR1C3蛋白的表达（石蜡切片）AKR1C3介导雄烯二酮向睾酮的转化。低水平睾酮雄激素受体前列腺肿瘤细胞内Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-16711.Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-28252.Montgomery RB,et al.Cancer Res,2008;68(11):4447-44543.Chen CD,et al.Nat Med,20

9、04;10(1):33-394.Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-16715.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991肿瘤细胞内雄激素合成雄激素雄激素受体肿瘤细胞Hofland J,et al.Cancer Res,2010;70(3):1256-12641.Koochekpour S.Asian J Androl,2010;12(5):639-6572.Taplin M.Expert Rev Anticancer Ther,2008;8(9):1495-15081.Chen

10、 CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-392.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-9911.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-9912.Attard G,et al.J Clin Oncol,2008;26(28):4563-45713.泽珂药品说明书Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.*LHRH：促黄体激素

11、释放激素经LHRH*激动剂和无症状有症状肿瘤体积和活性转移前影像学转移化疗抗雄激素治疗后 死亡 化疗后 雄激素去势治疗 局部治疗时间晚期前列腺癌（去势抵抗）前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPCMostaghel,E.A.Best Practice&Research Clinical Endocrinology&Metabolism 22:243-258.Penning,T.M.(2010).Diabetes and Obesity 17:233-239.激素代谢产物 反馈调节机制 雄激素合成通路7-9CYP17 C17,20-酶双 氢 睾 酮睾 酮去 氢 表 雄 烯 二 酮17-羟基-孕酮孕 酮反馈机制皮 质 醇11-脱氧皮质醇雄 烯 二 酮17-羟基-孕烯诺龙皮质醇激素醛固酮去氧皮质酮孕 烯 诺 龙胆 固 醇促肾上腺激素反馈机制肾素-血管紧张素系统CYP1717-羟化酶5-还原酶