2023脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的机制及临床应用进展.docx
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1、2023脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的机制及临床应用进展摘要支气管肺发育不良是早产儿常见的呼吸系统并发症,重症患儿缺乏有效治疗手段,严重影响早产儿存活率和生存质量。间充质细胞移植是近年来支气管肺发育不良防治的热点研究方向,临床应用前景广阔。人脐带间充质细胞因易获取、安全性高等优点受到广泛关注,许多研究对其作用机制进行了深入探索。本文对脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的作用机制、临床应用现状及未来发展方向等进行综述。支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)发病机制复杂,早产、高氧暴露、炎症、机械通气是主要高危因素,表现为肺损伤和修复失衡引起的肺泡简单
2、化、肺纤维化和肺血管发育障碍1o研究表明,高氧或炎症导致肺损伤后,间充质细胞(mesenchymalstromalcells,MSCs)可改善肺泡简单化和血管发育障碍,减轻肺纤维化,提高肺功能,缓解肺动脉高压2,3,4人脐带间充质细胞(humanumbilicalcord-derivedmesenchymalstromalcells,hllC-MSCs)容易提取、培养,可增殖和预存,适用于自体移植5o此外,与干细胞相比,MSCs具有更高的增殖率和更低的免疫原性,移植后成瘤风险低。hUC-MSCs可从脐带不同组织(脐静脉内皮、内皮下层、血管及其周围组织)中分离提取6o与其他来源MSCs(如骨髓、
3、脐血)比较,hUC-MSCs含量更丰富,增殖能力更强70hUC-MSCs为非造血类干细胞,表面不表达造血前体细胞的标志抗原CD34和人类白细胞11类抗原,不表达或低表达人类白细胞I类抗原,且可以通过分泌细胞因子抑制移植排异反应8z这些特性提高了hUC-MSCs临床应用的安全性。二、hUC-MSCs防治BPD的机制经典型BPD的主要病理学表现为气道损伤、炎症和肺实质纤维化,但随着产前糖皮质激素和产后肺表面活性物质的广泛应用,小胎龄、低体重早产儿存活增多;新型BPD呈现新的病理特点,表现为肺泡间隔减少、肺泡发育不良和肺血管发育障碍等,肺泡、毛细血管分布异常、弹性组织生成增加和间质增厚,进而导致肺内
4、气体交换面积减少、肺动脉高压等异常。以往认为,hUC-MSCs主要通过细胞定向分化进行组织修复,但近年来更多研究证实hUC-MSCs通过旁分泌功能发挥作用。hUC-MSCs的旁分泌物质包括外囊泡(extracellularvesicles,EVs)、微小RNAs干细胞因子等,其中直径30100nm的EVs称为外泌体9oEVs可能是MSCs发挥作用的主要成分10,mhC-MSCs-EVs分离提取技术现已成熟,在动物实验中可通过腹腔注射m气管滴注12等方式发挥作用。hUC-MSCs主要通过以下机制防治BPDo(一)促进肺泡化肺泡形成障碍是BPD发生的重要原因,MSC-EVs可能通过特定信号通路影响
5、肺泡上皮细胞转化。Willis等13研究显示使用MSC-EVs可显著改善与BPD相关的肺损伤评分和肺泡化障碍。SUCre等14研究发现,高氧暴露时肺组织Wnt-5a增加,同时发生肺泡化障碍和肺泡间隔增厚。在高氧肺损伤BPD大鼠模型中,原代肺泡2型上皮细胞(type2alveolarepithelialcells,AT2)向肺泡1型上皮细胞(type1alveolarepithelialcells,AT1)转化增多,Wnt-5a是AT2转化的关键因子10,111靶向干预Wnt-5a可能对BPD有潜在治疗作用。Ai等11研究通过腹腔注射hC-MSC-EVs干预高氧肺损伤模型,发现hC-MSC-EV
6、s可显著降低Wnt-5a表达水平,延迟AT2细胞转化,改善肺泡化障碍。(二)改善肺血管发育障碍肺微血管发育障碍是新型BPD的另一主要特征。血管内皮细胞能够促进肺泡上皮细胞增殖、成熟,驱动肺泡发育15血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)在肺中表达并促进内皮细胞生长和重塑,对MSCs在组织损伤、血管化障碍修复过程中的迁移模式起关键作用。VEGF与基质细胞衍生因子受体结合促进MSCs迁移和分化,刺激MSCs向炎症部位归巢5,16oYOU等12通过气管内注射hC-MSC-EVs,发现KUC-MSC-EVs可增强VEGF和磷酸化蛋白激酶B活性、抑制
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