最新：白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤治疗中的应用（2023 NCCN . V1）.docx

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1、最新：白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤治疗中的应用（2023NCCN.V1）目前，白蛋白结合型紫杉醇在中国获批应用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，除非存在临床禁忌证，既往治疗中应包括1种慈环类化疗药物。含白蛋白结合型紫杉醇方案是乳腺癌术前新辅助和晚期解救治疗的优选推荐方案。美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南（2023.V1）指出，出于临床患者的需要（如减少过敏反应等），可尝试使用白蛋白结合型紫杉醇替代紫杉醇或多西他赛。一、含白蛋白结合型紫杉醇方案在晚期乳腺癌治疗中的应用1 .适用人群单药化疗:肿瘤发展相对缓慢,负荷不大,特别是耐受性较差的老年患者。联合化疗：病情进展较

2、快，肿瘤负荷较大或症状明显的患者，需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者。2 .HER-2阳性晚期乳腺癌紫杉类药物是HER-2阳性晚期乳腺癌治疗的基础化疗药物。其中，白蛋白结合型紫杉醇可作为紫杉类药物中的优选，联合靶向或其他药物治疗HER-2阳性晚期乳腺癌。CA012研究显示，白蛋白结合型紫杉醇较溶剂型紫杉醇单药治疗转移性乳腺癌患者的客观缓解率（ObjeCtiVeresponseratezORR）显著提高（分别为33%和19%,P=0.01）,疾病进展时间显著延长（分另U为23.0和16.9周，P=0.006止匕外CA024研究表明，白蛋白结合型紫杉醇较多西他赛单药治疗初治转移性乳腺癌患者的O

3、RR显著提高（分别为74%和39%）,中位PFS（分别为14.6和7.8个月）和中位OS（分别为33.8和26.6个月）延长，且安全性更优。3 .晚期三阴性乳腺癌（TNBC）单药治疗：白蛋白结合型紫杉醇单药是紫杉类治疗敏感患者的首选药物，也可用于多西他赛及紫杉醇治疗失败的患者。联合化疗：白蛋白结合型紫杉醇常用的联合药物主要包括慈环类药物、粕类、吉西他滨及卡培他滨。其中晚期TNBC一线联合化疗中白蛋白结合型紫杉醇联合粕类为优选方案。tnAcity研究为一项多中心、随机对照11期研究，转移性TNBC患者以1：1：1的比例随机接受白蛋白结合型紫杉醇联合卡钳、白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨、吉西他滨联

4、合卡粕三种化疗方案的一线治疗，结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合卡粕组的主要终点即中位PFS相较于其余两组延长（分别为8.3和5.5个月，P=0.02;8.3和6.0个月,P=0.02）,且次要终点中位OS及ORR也存在获益的趋势。同时GAP研究对比了AP方案（白蛋白结合型紫杉醇联合顺粕）和GP方案（吉西他滨联合顺铀）一线治疗转移性TNBC,结果显示,AP方案较GP方案患者的中位PFS显著提高:分别为9.9和7.5个月P=0.004）z中位OS有延长趋势（分别为26.3和22.9个月一项白蛋白结合型紫杉醇联合顺粕治疗复发或转移性乳腺癌患者的研究提示，其一线治疗可明显获益，其中总体人群的ORR为6

5、7.1%,一线患者ORR为80.6%,之前未接受过紫杉类药物治疗的患者ORR为80%;研究者评估患者的中位PFS为9.8个月（95%CI:8.111.6个月），而未接受过紫杉类药物治疗的患者中位OS较接受过紫杉类药物治疗的患者显著延长（分别为26.9和16.7个月,P0.001此外，N0531研究采用白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗50例转移性乳腺癌患者其中98%的患者为HER-2阴性结果显示QRR为50%,6个月PFS率和生存率分别为60%（95%CI:48%76%）和92%（95%CI:85%100%）,治疗耐受性良好。另一项11期开放标签试验纳入了50例既往未经治疗的HER-2阴性转移

6、性乳腺癌患者，采用白蛋白结合型紫杉醇联合卡培他滨的方案，0RR达61%（其中4%完全缓解，57%部分缓解），中位PFS及中位OS分别为10.6和19.9个月，表现出显著的疗效及良好的安全性。免疫检查点抑制剂在TNBC中具有潜在的应用价值，目前以白蛋白结合型紫杉醇为基础联合PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究取得一定的临床获益,但不同研究联合药物、预测指标、获益人群不同。KEYNOTE-355研究提示，白蛋白结合型紫杉醇联合帕博利珠单抗一线治疗PD-LI表达且联合阳性分数10分的局部复发或转移性TNBC患者,相比联合安慰剂治疗可以获得显著的中位PFS（分别为9.9和5.5个月）改善，达到主要研究

7、终点。Impassionl30研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗对比白蛋白结合型紫杉醇联合安慰剂一线治疗转移性或不可切除的TNBC患者可显著提高肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达阳性患者的中位PFS及中位OS。同时Future-C-PLUS研究显示,白蛋白结合型紫杉醇联合法米替尼+卡瑞利珠单抗一线治疗免疫调节型（免疫组织化学CD810%）晚期TNBC患者，中位PFS达13.6个月（95%CI:8.418.8个月在免疫治疗中，皮质类固醇的使用可能会影响免疫抑制剂的疗效，而紫杉醇及多西他赛常需激素预处理，因此，白蛋白结合型紫杉醇作为免疫检查点抑制剂的配伍,可能更具有优势。4.激素受体（HR）

8、阳性晚期乳腺癌HR阳性乳腺癌患者首选内分泌治疗或化疗，对于存在内脏转移、内分泌治疗无法获益的患者，通常优选紫杉类药物为基础方案，一线治疗可选择单药或者联合方案。具体可参考晚期TNBC的治疗方案。二、新辅助治疗1.HER-2阳性乳腺癌TRAIN-2xKRISTINE.TRYPHENA等前瞻性临床试验均显示，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类和粕类药物方案病理完全缓解(PCR)率较高，国内外权威乳腺癌诊治指南提出含紫杉类化疗方案联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是早期HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的优选方案。GeparSepto前瞻性临床试验显示，白蛋白结合型紫杉醇组与溶剂型紫杉醇组患者相比，PCR率(yp

9、T0N0)提高(分别为38%和29%,P=0.001)z无浸润性肿瘤复发生存率(iDFS)明显改善(分别为84.0%和76.3%,OR=0.66,95%CI:0.510.86zP=0.002)o因此，专家组推荐HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶联合含紫杉类药物化疗方案，白蛋白结合型紫杉醇可作为紫杉类药物的优选。2. TNBC化疗是TNBC新辅助治疗的基石，意环联合紫杉类药物士粕类药物是首选方案。GeparSepto前瞻性临床试验显示,白蛋白结合型紫杉醇组中TNBC患者的pCR率获益最明显(分别为26%和48%QR=2.61,95%CI:1.574.33,P=0.0

10、002)o回顾性研究显示，对比多西他赛用于乳腺癌新辅助治疗，白蛋白结合型紫杉醇组患者获得了更高的pCR率及无病生存时间(DFS),特别是对于TNBC人群;在Luminal型以及HER-2过表达型乳腺癌患者中，PCR等评价指标差异无统计学意义。目前免疫治疗在早期TNBC人群中取得了一定的研究进展。IMpassion031研究显示在新辅助免疫治疗联合含白蛋白结合型紫杉醇方案对比单纯化疗获得阳性结果，但在早期患者研究中免疫治疗pCR率与PD-L1表达无关,也未转化为确切的无事件生存时间(EFS)或DFS获益。KEYNOTE-522研究显示新辅助免疫联合含紫杉醇方案对比单纯化疗获得阳性结果，无论PD-

11、L1状态如何，联合免疫治疗组pCR均能获益，且3年EFS改善。在联合化疗选择中，白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇相比，输注时间更短，使用便捷，且不需要激素预处理，临床可以选择白蛋白结合型紫杉醇替代紫杉醇。3. HR阳性乳腺癌HR阳性乳腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗。ALTERNATE研究显示，新辅助内分泌治疗的PCR率仅为1%,改良根治术前内分泌治疗预后指数为0的患者约占20%,因此，对于绝大多数中高复发风险的Luminal型患者，应首选新辅助化疗。GeparSepto前瞻性临床试验显示，HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者的iDFS（HR=0.67z95%CI:0.470.96,P=

12、O.031）、DFS和EFS均得到了明显的改善；在HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者中,pCR等评价指标均未表现出明显差异。一项Meta分析显示，对于HR阳性HER-2阴性的患者，使用白蛋白结合型紫杉醇较溶剂型紫杉醇能更加获益（PCR分别为14.2%和9.8%,OR=1.53,95%CI:1.072.19,P=0.020）o三、辅助治疗由于老年人对治疗的耐受性较低，常规方案往往不能直接应用于老年患者。有研究显示，对于老年患者，白蛋白结合型紫杉醇单周方案具有良好的耐受性，另外，每日卡培他滨2000mgm2,分2次服用，连服2周，每3周重复具有一定疗效。一项比较EC（表柔比星+环磷酰胺）或CMF方案

13、（环磷酰胺+甲氨喋岭+氟尿口密咤）对比PX方案（白蛋白结合型紫杉醇+卡培他滨）用于中高危早期非体弱老年乳腺癌患者辅助治疗的随机II期临床研究（ICEII-GBG52研究）结果显示，对比EC/CMF方案，中位随访22.8个月后jDFS及OS差异无统计学意义EC/CMF对比nPX方案，iDFS事件分别为21和18例，OS事件分别为11和12例）,因此对于老年乳腺癌患者znPX方案与EC/CMF方案疗效相当,且不良反应安全可控。多柔比星+环磷酰胺序贯白蛋白结合型紫杉醇用于早期高危乳腺癌患者辅助治疗的11期临床研究结果显示，患者2年无病生存率为93%,2年生存率为98%,6年无病生存率为82%,6年生

14、存率为88%o白蛋白结合型紫杉醇已在乳腺癌晚期、新辅助治疗领域相较于普通紫杉类药物显示出更加优效的结果，但由于辅助治疗临床试验终点一般为DFS.OS,观察持续时间较长，故白蛋白结合型紫杉醇可用于乳腺癌辅助治疗的证据较少，临床中应谨慎使用。专家推荐1 .可考虑使用冰冻手套预防白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变（推荐级别：2A2 .可考虑采用针灸治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变（推荐级别：2BX3 .虽缺乏充分的循证证据,但基于临床经验仍可考虑中医药预防或治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变（推荐级别：34 .白蛋白结合型紫杉醇联合顺粕或卡箱可用于乳腺癌晚期治疗,其余钳类药物暂不作推荐（推

15、荐级别：1A%5 .白蛋白结合型紫杉醇联合PD-I抑制剂可用于早期TNBC的新辅助治疗（推荐级别：2AX6 .五药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇/卡粕序贯PD-I德环所磷酰胺）可考虑用于早期TNBC的新辅助治疗（推荐级别：2B）;四药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇序贯PD-1/慈环/环磷酰胺）和三药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇/钳类）方案可尝试用于早期TNBC的新辅助治疗（推荐级别：3）7 .在乳腺癌新辅助治疗中推荐白蛋白结合型紫杉醇推荐用法用量为260mgm2,第1天，3周1次（推荐级别：2B在乳腺癌辅助治疗中，专家一致推荐白蛋白结合型紫杉醇用法用量为125mgm2每周1次或2

16、60mgm2,第1天，每3周1次（基于专家临床经验进行推荐8 .专家高度推荐在超敏反应、糖尿病及心血管疾病的特殊人群中，白蛋白结合型紫杉醇替换紫杉醇或多西他赛；专家一致推荐存在骨质疏松症的特殊人群中，白蛋白结合型紫杉醇替换紫杉醇或多西他赛（基于专家临床经验进行推荐9 .在乳腺癌新辅助治疗中白蛋白结合型紫杉醇推荐用法用量为125mgm2,每周1次或125mgm2,第1天和第8天，3周1次（推荐级别：1B）;10 .虽然缺乏白蛋白结合型紫杉醇辅助治疗的循证证据支持，仍有半数专家推荐白蛋白结合型紫杉醇在TNBC辅助治疗中常规替换紫杉醇或多西他赛，期待后续临床研究的开展，能进一步提供更充分的循证证据（基于专家临床经验进行推荐11 .现有循证证据支持白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌新辅助治疗及晚期治疗常规替换紫杉醇或多西他赛；国家医保局2022年9月发布