最新：乳腺癌CDK46抑制剂相关性不良反应管理共识.docx

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1、最新：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识摘要细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂是治疗激素受体阳性乳腺癌的抗肿瘤药物，其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在中国获得批准用于乳腺癌的治疗。CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组总结了CDK4/6抑制剂常见不良反应的发生率、临床表现和严重程度分级，结合临床经验并参考国内外研究进展，制定了不良事件的管理措施，形成乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识，旨在从不良反应管理角度更好地指导临床实践，帮助选择CDK4/6抑

2、制剂最佳治疗方案。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；激素受体阳性；不良反应；专家共识乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约70%的乳腺癌病理分型为激素受体(hormonereceptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阴性。HR阳性HER-2阴性患者既往治疗以内分泌治疗为主，部分还需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问世，治疗策略出现了革新性的变更，如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（eye1in-dependentkinases4/6,CDK46）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HE

3、R-2阴性转移性乳腺癌的优选治疗方案，在早期高危乳腺癌的辅助强化治疗领域也崭露头角。现已有4种不同CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）先后获得批准上市，目前国内批准上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损伤等；部分少见不良反应虽然发生率不高，但由于其潜在的严重后果同样不容忽视，例如QT间期延长、静脉血栓等。积极有效地管理药物的不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有助于提高患者的依从性和治疗效果。同时，除了临床研究中所报道的不良反

4、应外，总结大量中国患者临床实践所积累的真实世界不良反应数据，也可以更好地指导以后的临床工作。为此，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会组织专家组共同研究并制定本共识，旨在为临床医师提供切实可行的不良反应管理策略。一、适用人群CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗适用于HR阳性HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者以及高复发风险的早期乳腺癌患者。二、常见不良反应的管理本专家共识按照不良反应的发生频率分为常见（210%）与少见（10%）o不同CDK4/6抑制剂常见的不良反应发生情况见表1。表1CDK4/6抑制剂常见不良反应发生率（%）CDK4/6抑制剂中性粒细胞减少症ALT升高AST升高总人群亚育人

5、群总体3级总体3总体恁体N3级总体N3镀哌柏西利2-79.5-82.164.6-68.485.7-95.44.5-91.821.0-27.30.0-1.45.5-10.6l.7227.0-11.42.6-2.9利柏西利,p69.6-78.053.4-65.0-20.3-36.50.6-2.412.8-15.65.0-10.()11.9-15.04.0-7.0阿贝西利,1-3b413-46.018.6-28.257.8-80.823.9-44.578.8*90.9l.9-3).09.5-15.61.6-6.19.214.21.6-4.2达尔西利”497.999.0K4.2-K5.897.9-99

6、.04.2-85.86.3-10.30.020.0-27.50.0-0.715.0-31.10.4-1.7注：CDK4/6：细胞周期航门依偿性激制4/6；ALT:谷箱酸/M转移IW：AST:大口冬气械鞅人转移伸；-为无数据（一）骨髓抑制1. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少的发生率和特点：中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，故4种CDK4/6抑制剂均可导致一定程度的中性粒细胞减少，且亚裔患者中报告的中性粒细胞减少的发生率高于非亚裔患者，具体发生率见表1。CDK4/6抑制剂

7、导致的中性粒细胞减少普遍出现在用药的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为316d;与化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂不导致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少引起发热性中性粒细胞减少（1%2%）o2. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少症的监测和管理：CDK4/6抑制剂治疗期间需根据患者个体的安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。共识建议在患者满足中性粒细胞计数2LOX1()9L且血小板计数250X107L时开始CDK4/6抑制剂治疗，之后每个周期治疗开始时(前2个周期治疗开始时和治疗的第15天)以及有临床指征时监测全血细胞计数，多重化疗后骨髓

8、抑制恢复欠佳的患者，建议每周监测全血细胞计数，选择合理的初始剂量及合适的CDK4/6抑制剂。对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能，暂停用药和剂量调整规则见图K不推荐将粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。回顾性真实世界证据提示，对于不伴发热的3级中性粒细胞减少症，哌柏西利不调整剂量队列较降低剂量队列有更长的中位无进展生存时间。共识建议对于再次出现的3级不伴发热的中性粒细胞减少症，如患者脏器功能完善、个体耐受性佳，也

9、可以尝试维持原剂量，但要注意密切监测。H!CDM6t*H侬性MV6IJslftfrt卜RhCMSFsKfllKKAMMH7EBI(JMMMMWXilnflll*MVftWAWffl3. CDK4/6抑制剂相关其他血液学不良反应：除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。共识建议，若出现4级血液学不良反应或3级血液学不良反应停药后210d仍未缓解，临床需高度重视，及时采取对症支持治疗；而12级血液学不良反应无需调整剂量，3级血液学不良反应复发缓解后或4级血液学不

10、良反应缓解后应降低1个剂量重启治疗。CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准见表2o表2CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准（X1（）7L）CTCAE级别中性粒细胞计数血小板计数白细胞计数淋巴细胞计数I级1.5LLN75LLN3.0LLN0.8LLN2级1.()1.550-752.O3.()0.5-0.83级0.51.025-501.0-2.00.2-0.54级0.5251.00.2注：CI）K4/6：细胞阖期蛋门依赖性激酶4/6；CTeAE：不良*件通用术语评价标准；LLN：正常值下限（二）胃肠道不良反应1. CDK4/6抑制剂相关性腹泻的发生率和特点：腹泻是CDK4/6抑制剂最

11、常见的胃肠道不良反应。4种CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）均会导致腹泻发生（表1）o阿贝西利腹泻的发生最为常见，23级腹泻发生率为1.9%20.0%,阿贝西利服药开始至首次腹泻发生的中位时间为68d,3级腹泻的中位持续时间为58do这可能与阿贝西利抑制参与肠道运动的钙/钙调蛋白依赖激酶11且抑制CDK9进而修饰糖原合成激酶3介导的级联反应有关。腹泻大多发生在用药早期，随着治疗时间的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。对于胃肠功能欠佳的患者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂。2. CDK4/6抑制剂相关性腹泻的管理：CDK4/6抑制剂相关性腹泻管理原则见图2o充足

12、的患者宣教有助于腹泻管理，指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，调整饮食，少吃多餐，避免刺激性食物。推荐洛哌丁胺作为腹泻的标准治疗，一旦出现稀便即开始使用。当停止腹泻12h后，应停止使用洛哌丁胺。2CDMMMHMKKrawwAttn共识建议暂不推荐针对腹泻进行一级预防。部分有高腹泻风险（如合并肠易激综合征、炎症性肠病、肠道手术史等）的患者，可参考CoNTROL研究酪氨酸激酶抑制剂类药物剂量递增用药策略,以降低腹泻的发生率、严重程度和持续时间。如使用阿贝西利时可考虑按照第17天50mg2次d,第814天100mg2次d,然后

13、150mg2次/d完成治疗，但仍有待更多的循证医学证据支持。3. CDK4/6抑制剂相关其他胃肠道不良反应：除腹泻外，CDK4/6抑制剂还会引起恶心、呕吐、口腔黏膜炎等胃肠道反应,但多为12级不良反应，3级不良反应发生率较低（2%）o12级不良反应无需停药，23级不良反应需暂停用药，直至恢复至Wl级不良反应或无其他合并症的2级不良反应，并降低1个剂量继续治疗。提醒患者避免食用酸性、辛辣、过咸、粗糙的食物，保持良好的口腔卫生习惯。（三）肝功能异常CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为无症状的转氨酶升高，3级转氨酶升高常发生在接受利柏西利和阿贝西利治疗的患者中，具体发生情况见表K利柏

14、西利至3级转氨酶升高的中位时间为85d,缓解至W2级的中位时间为22d。阿贝西利至3级转氨酶升高的时间为57185d,缓解至W2级的时间为13-15do与哌柏西利、利柏西利、阿贝西利相比，达尔西利较少引起3级转氨酶升高。建议在利柏西利和阿贝西利治疗的前2个周期，每2周监测1次、后4个周期每个月监测1次转氨酶以及具有临床指征时监测肝功能指标。CDK4/6抑制剂相关肝功能异常处理原则见图3o临床上用于护肝的药物原则上均可用于治疗CDK4/6抑制剂引起的肝功能异常。注:CDK4/6：细胞周期做明依幢性激彝4/6：AST:天门冬氨酸小药转移七:ALT:谷笈酸会或转移比；ULN:正就值限图3CDK4/6

15、抑制剂相美肝功能异常管理流程图（四）皮肤及皮下组织不良反应CDK4/6抑制剂所致的皮肤及皮下组织不良反应主要表现为皮疹（10%25%）、脱发（5%27%）和瘙痒（7%16%）,多为12级，3级发生比例极低（约1%）o建议加强患者宣教，建议患者避免过度日晒，保持皮肤护理，使用温和的洗发用品。可使用局部润肤剂和局部类固醇药物治疗皮疹。必要时咨询皮肤科医师。三、少见不良反应管理1. QT间期延长：CDK4/6抑制剂引起QT间期延长的发生率为1.0%8.5%,其中以利柏西利的发生率最高，23级QT间期延长的发生率为1.0%3.1%。QT间期延长可能会引起头晕和晕厥，严重时可出现尖端扭转型室性心动过速，甚至可致心室颤动和猝死。计划接受利柏西利治疗的患者，建议在治疗开始前、第1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时检查心电图和血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）。避免与已知可延长QT间期的药物如抗心律失常药物胺碘酮、普鲁卡因胺、奎尼丁或索他洛尔以及其他药物如克拉霉素、氟哌咤醇、美沙酮或昂丹司琼等