最新:免疫检查点抑制剂相关神经不良反应诊治中国专家共识.docx
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1、最新:免疫检查点抑制剂相关神经不良反应诊治中国专家共识摘要神经免疫相关不良事件(NAES)是免疫检查点抑制剂(ICI)的罕见并发症,可影响中枢神经系统、周围神经系统和神经内分泌系统等,重者可导致死亡和严重的功能障碍,需要临床医师的高度重视和合理规范诊治。因NAEs复杂性、多样性和部分非特异性的临床表现,NAEs诊断需与肿瘤、感染、代谢和医源性(非免疫介导)并发症等其他疾病导致的神经功能障碍仔细鉴别。中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会就NAEs的相关临床重点问题如NAEs的流行病学、发病机制、风险因素、诊断和治疗的一般原则、特定类型NAEs的临床表现、诊治策略
2、及NAEs后ICI再挑战治疗的原则等,组织专家进行文献检索和分析讨论,基于目前临床证据并结合中国临床实际,对NAEs的预防、诊断、综合治疗及随访等相关问题制定形成免疫检查点抑制剂的神经不良反应诊治中国专家共识(2022版),以期指导临床实践。【关键词】恶性肿瘤;免疫检查点抑制剂;神经不良反应;专家共识;诊断;治疗免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)为代表的恶性肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中的应用日益广泛,肿瘤医师和神经医师均必须熟悉其神经免疫相关不良事件(neurologicalimmune-relatedadvertevent,NAES)的诊断和治疗。虽然
3、NAEs为ICI的罕见并发症,但与其他不良反应比较,NAEs会导致更高的死亡率、严重的功能障碍或症状持续等诸多问题,需要临床医师的高度重视和合理规范诊治。NAEs的诊断较为困难,需与肿瘤、感染、代谢和医源性(非免疫介导)并发症等其他因素导致的神经功能障碍问题仔细鉴别。为指导临床实践,中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见,基于目前的临床证据并结合我国临床实际,针对IQ治疗相关神经不良反应的预防、诊断、综合治疗及随访等相关问题,制定本共识,共识循证医学证据等级、推荐等级及定义一、概述ICl是一种针对包括程序性死亡受体I(Programmedcelldea
4、th-%PD-1)、程序性死亡受体配体I(PrOgrammedcelldeath-ligand1,PD-L1)xCTLA4.TIGrT、GITR和LAG3等相应免疫检查点分子为靶点而研发设计的药物。ICl对T细胞功能的去抑制可能导致免疫治疗相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAE),随着ICl适应证的不断增加和临床应用日益广泛JCI治疗诱导NAEs的发生率逐步增加,虽然其发生率低于皮肤、胃肠道、内分泌等其他irAE,但NAEs多较为严重,可发展为致死性的并发症,需早期诊断和规范治疗。NAEs的确切发生机制尚未明确,目前认为多个因素参与其发生,发生机制大致为
5、:。)恢复和增强T细胞识别和杀伤与肿瘤细胞表达共同抗原的正常神经系统组织;(2)免疫检查点抑制导致预先存在的自身抗体滴度升高、识别和影响正常神经系统组织;(3)促炎细胞因子水平升高;(4)补体系统激活导致免疫性炎症;(5)肠-脑轴相互关系等。NAEs分为中枢神经系统不良反应和周围神经系统不良反应两种类型,发生率分别为5.5%和0.5%。CTLA4抗体单药和PD-1/PD-L1抗体单药的NAEs发生率分别为3%和6%而双免联合治疗NAEs发生率约为12%NAEs的分级依据常见不良事件评价标准5.0版,严重的NAEs(3级)在接受CTLA4抗体单药治疗者中的发生率为2.2%才妾受PD-1/PD-L
6、1抗体单药治疗者为1.0%,接受PD-1和CTLA-4抗体联合治疗者为2.8%0不同肿瘤类型和不同ICI药物可能会出现不同类型的NAEs,如接受ICI治疗的恶性黑色素瘤患者NAEs发生率高于其他瘤种。NAEs发生的时间范围不同,从用药后几天到几个月不等(34个月最常见),且不同类型的NAEs可同时发生于同一患者。与CTLA-4抗体治疗者比较,接受PD-1/PD-L1抗体治疗者的重症肌无力(myastheniagraviszMG)、非感染性脑炎和脊髓炎的发生率更高。与CTLA-4抗体单药和ICl联合治疗比较,接受PD-1/PD-L1抗体治疗者格林-巴利综合征(GUillain-Barr爸Synd
7、romezGBS)和非感染性脑膜炎更常见。一项回顾性药物警戒研究报告显示,在恶性肿瘤患者中,接受ICI治疗者与未接受ICI治疗者比较,MG发生的风险比为26.06(95%CI:23.0029.52),肌炎和GBS的发生风险比分别为16.84(95%CI:15.3318.51)和7.86(95%CI:6.349.73)0NAEs的风险因素包括既往有神经系统疾病及其合并症、高肿瘤负荷、既往或同时接受其他抗肿瘤治疗、ICI治疗前基线血小板数目偏低、C反应蛋白和铁蛋白及细胞因子等炎症标志物升高。IQ诱导的中枢神经系统不良反应发生风险还与治疗前脑磁共振成像(magneticresonanceimagin
8、g,MRl)异常(包括脑白质变化和小血管疾病等)、脑脊液成分变化(脑脊液蛋白和细胞因子水平升高)、星形胶质细胞标志物升高(胶质纤维酸性蛋白和SlOob)等相关。二、NAES诊断的一般原则NAEs的诊断较为困难,其诊断通用流程见图1o应明确是否累及中枢神经系统,是否合并颅神经病变和(或)周围神经病变,是否存在肌炎或肌无力,并完善鉴别诊断,包括排除机会性感染、代谢性疾病、副瘤综合征和肿瘤进展等。仔细询问病史,尤其是既往治疗史。检查包括一般体格检查和完整细致的神经专科体格检查,神经专科体格检查包括评估感觉和运动缺陷的类型及分布,检查面神经和自主神经功能失调以及病理反射等。(2)完善脑和脊髓MRI、神
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