2023原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展.docx

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1、2023原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝脏疾病，可发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。我国PBC发病率并不低，但是临床诊疗水平有待提高。一、PBC发病机制PBC发病率呈逐年上升趋势，是遗传易感个体在环境因素诱发下发生的自身免疫介导的胆管损伤，目前PBC的发病机制尚未明确，需要临床上进一步研究。一项针对2000余例PBC患者的GWAS研究发现14个遗传位点，其中6个为首次报道，提示IL21.IL21R.ARID3A与PBC的发病有关（图1）。图1中国人群全基因组分型数据分析结果一项针对ARID3A的基因功能研究的结果提示，通

2、过Luciferacereporterassay、Allele-specificChIP、Genome-editing等方法，发现SMP出现了PBC危险变异，上调了ARID3A基因的表达。在人群当中发现，Callele基因型ARID3A表达较高，Aallele基因型ARID3A表达较低,疾病严重程度也相对较低（图2）。图2PBC遗传易感位点功能研究一项针对小鼠的特异性敲除髓系细胞ARID3A的研究发现，小鼠炎症、纤维化、胆管反应都有所减轻（图3）0同时另外一项研究发现，在敲除小鼠的髓系细胞ARID3A后，浸润小鼠肝脏的巨噬细胞数量下降（图4）。MUARelievedinflammation,f

3、ibrosisandductularreactioninAKOmice Reduced liver-infiltrating macrophages Increased Argl & CD206 expression Decreased M1M2 ratioc=AR23三ARlD3E MoR2ARIO3aM MoR2AWo34尸随后，试验对特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠和非特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠进行基因检测。结果发现特异性敲除该基因后，小鼠吞噬细胞的吞噬功能明显下调，吞噬病原体颗粒的能力没有明显差异，吞噬凋亡细胞的能力显著上调。另外发现，特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠

4、体内Mertk（巨噬细胞分泌的一个重要受体）的表达上调，结论：ARID3A作为Mertk的负转录因子，可抑制Mertk的表达。总体来说，在正常情况下，ARID3A表达能力较低，Mertk表达能力较高；在胆汁淤积的情况下，ARID3A表达能力较高，此时Mertk的表达被抑制，对凋亡小体的吞噬功能下降（图5）。Arid3aimpairsMertk-mediatedefferocytosisincholestasis- Myeloid-specific deletion of Arid3a alleviates cholestatic liver injury. Arid3a deficiency

5、induces a reparative phenotype in macrophages mediated by efferocytosis receptor Mertk. Arid3a negatively regulates Mertk transcription by directly binding to the gene promoter.另外，研究发现PBC中CD103+组织驻留记忆性T细胞的自身抗原特异性及其代谢调控特征：（1）在PBC肝脏中CD103TRM细胞显著扩增，并处于过度活化状态，它们是PDC-E2特异性自身反应性CD8+T细胞的主要组成部分；(2)在持续自身抗原刺激

6、下,CD103+TRM细胞仍维持活跃的氧化磷酸化(OXPHOS)代谢通量，在这一过程中，它们需要dNTP池消毒酶NUDT1来抵抗氧化DNA损伤;(3)NUDT1基因敲除或药理性抑制NUDT1均可显著抑制CD103TRM细胞的扩增；(4)在体外和体内实验条件下，NUDT1相关的DNA损伤抗性都可以通过PART1-TGFR信号通路促进CD103+TRM细胞的组织驻留表型与长期存活。在损伤过程中，P4HA2诱导肝脏胆管反应和胆汁淤积性肝纤维化，P4HA2发挥促胆管反应的作用(图6)。在肠道菌群的研究基础上做多组学分析，揭示PBC宿主-微生物互作关系，系统地阐述了PBC肠道菌群的组成性和功能性紊乱；通

7、过宏基因组，将PBC肠道菌群的基因分型分为2个亚型：梭菌驱动亚型、低梭菌亚型，低梭菌亚型预示着治疗疗效欠佳；低梭菌亚型的免疫调节微生物活动下降，有氧呼吸增强。本研究深化了对于PBC肠道菌群紊乱的理解，为基于微生物组的个体化精准治疗提供了一个框架(图7)。Stage I: chronic nonsuppuratve destructive cholangitisStage III: multiple portal- portal bridging fibrosisStage II: ductular reaction with periortal neuroinflammatory activi

8、tyStage IV: biliary cirrhosis with nodule formation图7各阶段PBC典型组织学特点二、PBC诊断标准PBC的诊断，符合下列三项标准的至少两项即可诊断：(1)胆汁淤积生化学证据(主要表现为ALP和GGT升高)，并影像学检查排除肝外胆管阻塞；(2)AMA阳性或其他PBC特异性ANA,如抗sp100或抗gp210阳性;(3)组织学表现为主要影响小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。三、PBC治疗进展1.一线治疗：熊去氧胆酸(UDCA)目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA,推荐剂量为物-15mgkg-id-图8)oPBC的处理

9、策略A.初始 治办UDCA治疗 (13-15 mgkg)治疗生化 应答与预 后分层如ALP 1.5 ULN,考虑二线治疗，OCA (5- IOmgd)或贝特类药物C上痛痒：考来爆胺利福平、纳曲阴、舍曲林，非诺贝特B.症状.疲劳：非药物处理处理,Sicca:人工泪液、润滑液、非药物处理*骨病：箍选、钙剂和VitD治疗U危险 分层D.分期 &随访如被鉴定为中等或 高危病例，转诊至 PBC专业机构基线时，应答不佳的治疗后，使用危险危险因素：年龄50,和预后积分系统鉴进展期、胆红素升高、定并发症、肝硬化ALP，3ULN和LT的危险性如诊断时即为肝硬化， 常规拜直HCC和检脉曲 张，转诊至肝移植中心弹性

10、超声评估门脉高压和肝硬化鉴定进展期肝病病例图8PBC处理策略UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。无论患者治疗后应答如何，UDCA的使用都能延长PBC患者的无肝移植生存。部分PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，患者生存期可能相对缩短,但与不使用UDCA治疗患者相比，其生存期显著得到改善（图9）。GlobalPBCstudy,n=3902patients,90%UDCA-treatedReduction after 1-year UDCANo reduction after 1-year UDCANo treatment012345

11、678910Time (years)BilirubinP0.001 for allncomparisons0IIIIIIIIII012345678910Time(years)UDCAisindependentlyassociatedwithprolongedtransplant-freesurvival.随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用JUDCA治疗应答”不仅体现在患者肝功能指标的好转，其对患者长期预后也具有重要影响。研究表明，UDCA应答与代偿期肝硬化PBC患者死亡率下降有关。根据巴黎11标准”,PBC早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP1.5ULN且胆红素水平在正常参

12、考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差异(图10)oCriteriaDurationofresponseOriginDecreaseinAKPto2ULN6monthsMayoClinicDecreaseinAKP40%frombaselineortonormalvalue1yearSpanishDecreaseinAKPto3ULN,decreaseinASTto2ULNandnormalbilirubin1yearParisINormalisationofbilirubinoralbumin1yearDutchDecreaseInAKPto1.67ULN2yearTorontoDecreaseinAKPto1.5ULNorASTwns aay,lue-dsuejl Pa-SmPV图12临床研究12月时事件发生率ABI(Absulatebenefitincrease)NNT12mo(95%Cl)OCA10mgorBZF4OOmg安慰剂POISE(OCA)47%10%37%(24%-50%)3(2-4)BEZURSO（基扎贝特）82%10%72%(59%-86%)1(1-2)图13联合治疗12月时，OCA和苯