2023年复发性儿童急性髓系白血病的进展.docx

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1、2023年复发性儿童急性髓系白血病的进展在过去的20年中,新诊断儿童和青少年/年轻成人急性髓系白血病（AML）患者的预后得到了改善，目前总生存（OS）率现在接近65-70%尽管二代测序、流式细胞术和微小残留病（MRD）检测改善了新诊断儿童和青少年/年轻成人AML患者的无事件生存率（EFS）,但仍有30-40%的患者最终会发生复发。在儿科肿瘤协会中，对于首次复发患者的管理方式存在差异，目前尚无普遍认可的护理标准。据报道，各种AML挽救治疗方案的第二次完全缓解（CR2）率为23%-81%,5年OS率为21%-42%o在儿童AML领域，具有生物学意义的新药在不同国家和大洲之间的可及性存在不平等问题，

2、这进一步影响了对复发患者研究有前景的方法和在全球范围内进行更规范治疗的能力。由于儿童AML患者数量相对较少，复发试验中常常将这些患者人群合并在一起，导致了上述CR率、EFS和OS缓解指标的异质性。尽管面临这些挑战，但在过去的十年中，在了解和治疗复发性儿童AML方面取得了重大成就。髓系动态第三期为大家带来复发性儿童和青少年/年轻成人AML的预后因素和再诱导方案的最新进展。尽管复发性AML的挽救方案和缓解评估指标存在异质性，但一些一致的预测因素已被确定初步诊断AML时的风险分层与复发时的结局相关。治疗缓解也可预测复发患者的生存选择再诱导方案时需要考虑多个因素，包括至复发时间和对初始诱导治疗的缓解情

3、况针对儿童AML的新药和免疫疗法正在研究中，包括靶向特定突变和细胞表面抗原的药物和细胞疗法复发性儿童AML患者治疗缓解的预测因素尽管复发性AML的挽救方案和缓解评估指标存在异质性，但已确定了一些一致的预测因素。在过去的20年中，几项联合治疗研究已证明可改善首次复发儿童患者的生存率，通常这些研究未引入新药。这一改善得益于支持性治疗的不断改进，以及造血干细胞移植（HSCT）的使用率增加。在儿童肿瘤协作组（COG）队列中，2007-2009年复发性儿童AML患者的5年OS率为29%,而2013-2017年期间达到40%oBFM研究还报告称,在接受优化的挽救性化疗和HSCT治疗的复发性儿童AML患者中

4、，5年OS从2009-2013年期间的39%改善至2013-2017年期间的49%0初步诊断AML时的风险分层与复发时的结局相关。在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中具有预后意义的变量，如年龄和白细胞计数，尚未证明可预测儿童AML的临床结局。在成人研究中，完全血液学恢复（完全缓解CR）的AML患者的结局优于CR伴血小板计数不完全恢复（CRP）或CR伴血液学不完全恢复（CRi）的患者。在儿童患者研究中，CRp/CRi的不良预后结局尚未得到证实，因为达到CRi/CRp的复发性儿童AML患者的预后与达到CR的儿童患者一样好。在某些情况下，计数恢复可能是残留病变的替代指标，而不是对正常祖细胞的毒性。达

5、到CRp/CRi的成人患者与儿童患者预后的差异也可能与AML生物学的基本差异有关，成人患者骨髓增生异常更为突出。在AML初次诊断时，治疗缓解也可预测复发患者的生存。缓解的预测因素是AML最初缓解的持续时间和至复发的时间。达到CR1后，1年内复发与较差的长期生存率相关。然而，即使在早期复发的患者中，再次诱导后也能够达到CR2,这有助于获得较好的结局，最近的BFM研究表明,缓解者的4年OS率为41%,而未缓解者为8%与AML首次复发后的儿童生存率相比，第二次复发后的生存率并未随着时间的推移而改善，5年OS稳定在约15%o强化再诱导方案通常没有改善患者结局，这凸显了研究新型靶向药物的必要性。令人鼓舞

6、的是，如果能够在第二次复发后达到第3次完全缓解（CR3）,使用HSCT可以改善患者的生存。与白血病相关的高危遗传改变，特别是FLT3-ITD（单独或与WT1共突变）也与第二次复发患者的较差结局相关。其他变量，包括年龄、既往接受过HSCL初诊时的白细胞计数和初诊时的治疗缓解不佳，均未被证明与第二次复发时的预后相关。复发性儿童AML患者的当前治疗方法在大多数情况下，首次复发的儿童AML患者的生存率得到改善。因此，需要在进行HSCT巩固治疗的同时，需要积极的再诱导尝试。已经证明了多种有效的再诱导方案。选择再诱导方案时需要考虑多个因素，包括至复发时间、对初始诱导治疗的缓解情况、意环类药物的累积化疗剂量

7、、是否使用化疗药物，以及是否存在可能适合靶向治疗的特定突变。最新数据显示，单倍体相合移植后使用环磷酰胺的结果与使用相合同胞供者获得的结果相似。虽然缓解标准、纳入标准和研究设计不同，无法直接比较合作组试验，但仍然需要仔细考虑各种循证挽救方案的数据（表1）。表1m-m 12OAG6 8 GrBelNRNR4 W 40% (95% Cl八廿WCIWOPCOO AAMLo523W 2007-2012AnlrwUpworPrWMfycmc*(rMxyAMLCtofaraNr*/IUPIo2cy4%CR*CMRP20(CI 3141%Cyteratarw.ll5ft911BDorteBoB 57%fSCn

8、.1120c*2011”gMCAP *6 4Rtwrtzo2-yf3m15%QTO)Hortona3 2O1457 CR CRp CRl2017.201838RHAMefAUL配-ratnevKPZD(95%CI46EFS:evefewnwakOS:n11eraUIUrViVILWR:relapted*r*ctory;AWLMutemyeQ*dleukcna;tAMftherapy-Bssociat*dwcondaryAML;LAG：fudwabiM/CyU心fW(rarulocyt*MonjTtFulMiUctor;8：c11,EtMon;H:trpoetd;Bt%-rnk-furt-Wur

9、fltcrstudygrovp;9H%C:Wconlencei11tervtCOG:Children*OdyGroup：CRp:compilerm,aonWrthincofrpeepUtHKcountrecnrery;IWO：reco*neMedPhagIldote;CRi:C911peteremwionwithronkteUoodCOUNrcovcy;TCCInnovatrreThrapitfoul;AUI：xsUeftsc3dtoukmi理想情况下,所有患者都应被纳入临床试验,并且针对复发/难治性（R/R）儿童AML患者开展的几项精准医学疗法的早期研究现已上市或即将开放（表2）。然而，如果

10、这些选项不可行或不有临床意义，图1建议了一种实用的挽救疗法。Tabl2.Currentandsoon-to-opcnclinicaltrialsforchildrenwithrelapsedrefractoryacutemyeloidleukemia.711tTyChfntraycomt)fationAFLT3FLAwpoa*d1mo2lyerNCTWTW478ITCCC凡乃ITDOfEUtt0CAexktertmtoFLT3-3-35yearsNCTo2390752NCIALLandsolidtumor3刎叫ALLartdMPAL3eligMeMRX-2843FLT3212yewsNCTo4

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12、xKMT2AreaanoementofMPMfmuton.ALLaoebge。Revmenib(SNDX-5613)MeninDecrtaboe.Cedazuridine(ASTXT27)venetocax212yearsNCTo5360160MDACCMPALalsoekQeieNlciosamKJeCAEBCyWabne2-25yrNergl86170StanfordUmverMyALALaidOOhgOleAntibodyandcUularimmunothra*yCO33CPXW21yearsNCT(M915612MOACCCD33AMLCD33CARTcCO33Hudfatxe*cycopMpamLO1-35yr8NCTOW717CIBMTRmuAsnoCD33AMLCD33xCbeencantibodyCO33xCO3-2-21yewsNCTWOT7423Y-mAbsTherapeuocs.COGPEPCTNStudyIermnatedeartOjeiotnenciaJ(teC4iby8po11xCD33CARTcelO(DARlC)CO33Rapamycr(a0vmOARC)8yearsNCTgI8188CH