WHO骨肿瘤新分类主要变化解读及骨病变病理诊断难点解析.docx

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1、WHO骨肿瘤新分类主要变化解读及骨病变病理诊断难点解析正文骨病变在日常工作中相对少见，且骨病变的病理诊断需结合临床、影像学及形态学，甚至免疫组织化学染色和/或分子检测结果等多方面信息才能作出准确诊断，因此成为病理诊断难点之一。随着分子病理诊断研究的深入，学者们发现许多骨肿瘤性病变存在诊断性分子异常事件，2020年第5版WHO骨肿瘤新分类（以下简称“新分类”）即新增了诊断分子病理内容，为病理诊断提供了有力的客观证据。本文就新分类的一些主要变化进行解读，同时解析骨病变病理诊断中的难点问题。一、骨肿瘤WHo新分类的主要变化解读（一）增添几项内容新分类中增加的主要内容有：疾病的国际分类编码（第11次修

2、订，ICD-I1.COding）、病因学（EtiO1.Ogy）、发病机制（PathOgeneSis）、鉴别诊断（DifferentiaIdiagnosis）、诊断分子病理（DiagnosticmoIecuIarpathoIogy）、基本诊断标准和值得获取的诊断标准（EssentiaIanddesirabIediagnosticcriteria）o增加的内容使对疾病的认识更全面、深入，尤其是诊断分子病理的内容，是新分类中的亮点。（二）重新界定某些肿瘤的生物学行为将上皮样血管瘤从偶有转移中间型归入局部侵袭的中间型，将骨纤维结构不良样造釉细胞瘤从低度恶性(9261/3)归入局部侵袭的中间型(9261

3、/1),将动脉瘤样骨囊肿、软骨黏液样纤维瘤和软骨母细胞瘤从中间型归入良性，将滑膜软骨瘤病从良性(9220/0)归入局部侵袭的中间型(9220/1),将软骨肉瘤I级从局部侵袭的中间型(9222/1)归入恶性(9222/3)o作者认为这些肿瘤生物学行为的重新界定绝大部分是合理的，尤其是对滑膜软骨瘤病的界定，因其复发率达15%20%但将软骨母细胞瘤从偶有转移的中间型界定为完全良性可能欠妥，因软骨母细胞瘤具有一定的复发率，尤其是扁骨和颅面骨的复发率达10%18%,极少数病例可以转移至肺。(三)重新归类某些病种取消了发生于手部和足部小骨的巨细胞病变这一诊断名称，因该类病变大部分有USP6基因重排，认为是

4、原发性动脉瘤样骨囊肿(aneurysma1.bonecyst,ABC)的一种变异型。对少数无USP6基因重排的病例，需进一步检测H3F3A或H3F3B基因突变判断有无骨巨细胞瘤的可能性。第4版WHO将干胱端纤维缺损、非骨化性纤维瘤和良性纤维组织细胞瘤归为同一章节介绍，新分类取消了“干部端纤维缺损”和“纤维组织细胞瘤”诊断术语，认为与“非骨化性纤维瘤”为同类病变，因其80%的病例存在KRAS和FGFR1.基因突变。将呈纤维组织细胞瘤样图像的病例根据发生部位的不同，考虑不同的可能诊断：若病变位于干朋端或骨干，则考虑“非骨化性纤维瘤，KRAS和FGFR1.基因突变检测有助于诊断；若病变发生在骨骼端等

5、骨巨细胞瘤发生的部位，则考虑为纤维组织细胞瘤样的骨巨细胞瘤,H3F3A基因突变检测可辅助诊断。诊断分子病理的进展可能是导致“纤维组织细胞瘤”在骨肿瘤新分类中被删除的重要原因。（四）增加新类型和新亚型新分类中增加了纤维软骨间叶瘤、低分化脊索瘤、骨冬眠瘤、骨转移瘤和继发性骨肉瘤。纤维软骨间叶瘤为唯个新增加的独立病种，具有交界性生物学行为，ICD-O编码为8990/1。该肿瘤罕见，常见于年轻人，最常累及长骨干能端，其他骨如骼骨、耻骨、椎骨、跖骨和肋骨等亦可累及，镜下形态特点可概括如下：（1）轻度不典型梭形细胞增生（核分裂象不见或罕见）；（2）透明软骨结节（相似正常的骷板软骨，可见软骨细胞柱和软骨化骨

6、）；（3）骨母细胞围绕的骨小梁；（4）可浸润性生长，破坏骨皮质，甚至累及至骨旁软组织。另一新增加的疾病亚型是低分化脊索瘤,该亚型多数发生于儿童，偶发于年轻成人（129岁，平均11岁），最常见于颅底，其次是颈椎，罕见于版尾部。肿瘤表现为低分化，无典型脊索瘤形态，瘤细胞上皮样，呈巢状、片状分布，胞核圆形/卵圆形，染色质空泡状，核仁明显，核分裂象易见，常伴有横纹肌母细胞样细胞，胞质丰富、嗜酸性，常有地图状坏死。免疫表型瘤细胞广谱细胞角蛋白(CKpan).Brachyury阳性，S-100蛋白阳性/阴性，SMARCB1(INH)表达缺失，一部分病例检测到SMARCB1.(INH)和EWSR1共缺失荧光

7、原位杂交(FISH)法。骨冬眠瘤形态、免疫表型等同软组织冬眠瘤。骨转移瘤在老年人常见转移性肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、胰腺癌和肝癌等，而年轻人和儿童常见转移性神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤及骨肉瘤等。继发性骨肉瘤是指继发于骨Paget病、纤维结构不良或放射相关、骨梗死相关、慢性骨髓炎相关以及移植相关的骨肉瘤。(五)删除个别肿瘤和几个综合征因发病率低，新分类中删除了骨的脂肪肉瘤、视网膜母细胞瘤综合征、Beckwith-Wedemann综合征和CherUbiSm综合征。(六)增加诊断分子病理1.软骨性肿瘤诊断分子病理进展：在骨膜软骨瘤、骨膜软骨肉瘤、内生性软骨瘤、78%的中央性

8、不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤I级、约50%的中央性软骨肉瘤I1.级、I1.1.级和去分化软骨肉瘤中存在IDH1.或IDH2基因突变，而在骨软骨瘤、骨软骨黏液瘤、软骨黏液样纤维瘤、软骨母细胞瘤、继发性不典型软骨性肿瘤/软骨肉瘤1.1.1.1.级、透明细胞软骨肉瘤、间叶性软骨肉瘤、滑膜软骨瘤病/肉瘤以及甲下外生性骨疣、奇异性骨旁骨软骨瘤样增生中缺乏IDH1/IDH2基因突变，因此，检测IDH1./IDH2基因突变在一定程度上可帮助判断是否为软骨性肿瘤以及软骨性肿瘤的可能类型。在软骨母细胞瘤中95%的病例有H3F3BK36M突变，而其他形态学相似的骨肿瘤如骨巨细胞瘤、软骨母细胞瘤样骨肉瘤等无该突变，检

9、测H3F3BK36M突变对软骨母细胞瘤具有重要的诊断价值。此外，少数的软骨母细胞瘤有H3F3A基因突变，该突变在骨巨细胞瘤中亦存在，因此诊断需结合临床信息（如年龄）、影像学和HE形态。在至少50%的滑膜软骨瘤病/滑膜软骨肉瘤中用FISH法能检测到FN1-ACVR2A融合基因，虽在两者良恶性鉴别诊断中无价值，但有助于滑膜软骨瘤病与伴有骨软骨性游离体形成的骨性关节炎鉴别。几乎所有的间叶性软骨肉瘤均有HEY-NC0A2融合基因，而在其他亚型的软骨肉瘤和HE形态相似的小细胞骨肉瘤、尤因肉瘤、CIC重排肉瘤、BoCR基因改变肉瘤中未被发现，因此，用F1.SH法检测HEY-NC0A2融合基因对间叶性软骨肉

10、瘤的诊断具有较高的特异度，尤其是穿刺活检标本的诊断。2 .成骨性肿瘤诊断分子病理进展：约90%的低级别中央性骨肉瘤和骨旁骨肉瘤（包括高级别转化和去分化）中检测到MDM2基因扩增，有助于鉴别低级别中央性骨肉瘤和纤维结构不良、骨促结缔组织增生性纤维瘤、低级别纤维肉瘤，亦有助于去分化/高级别转化的低级别中央性骨肉瘤与普通性骨肉瘤的鉴别，以及鉴别骨旁骨肉瘤和骨化性肌炎、指趾纤维骨性假瘤、骨软骨瘤。日常工作中，可采用免疫组织化学染色法检测MDM2蛋白的表达，但特异度和灵敏度均不及FISH检测法。在大多数骨母细胞瘤和骨样骨瘤中，存在FoS基因重排，可用FISH方法检测，亦可用免疫组织化学染色方法检测抗FO

11、SN-terminus蛋白，阳性信号定位于细胞核。在少数骨母细胞瘤中还存在FOSB基因重排，但在骨肉瘤中未检测到FOS或FOSB基因重排，用免疫组织化学染色方法仅个别病例显示与骨母细胞瘤相似的阳性。因此FOS或FOSB基因重排检测可辅助鉴别骨母细胞瘤和骨肉瘤。3 .骨内其他肿瘤诊断分子病理进展：(1)血管源性肿瘤：59%71%骨上皮样血管瘤存在FOS基因重排，FOS基因位于14q24.3,融合的伴侣基因包括MBN1.1.、括M、IincRNA(FIP11-326N17.1)和1.MNA。少数上皮样血管瘤出现F0SB-ZFP36融合基因，罕见病例有FOSB-WWTR1.融合基因。有FOSB基因融

12、合的上皮样血管瘤常表现更多的实性生长方式，细胞更丰富和多形，易见坏死，被称为非典型上皮样血管瘤。此外，新分类中提到89%100%上皮样血管内皮瘤能检测到WWTR1-CAMTA1融合基因，5%的病例有YAP1-TFE3融合基因。可采用免疫组织化学染色方法检测CAMTA1蛋白和TFE3蛋白表达，必要时FISH法检测进一步验证。(2)动脉瘤样骨囊肿：约70%原发性ABC存在USP6基因重排，而继发性ABC和形态学相似的血管扩张型骨肉瘤缺乏USP6基因重排，因此，USP重排检测对原发性ABC具有较好的诊断意义。USP6定位于17p13.2,可与多个基因发生融合，约30%的融合伴侣基因为CDH1.1,其

13、余包括THRAP3、CNBP.OMD、C01.1A1、CTNNB1、STAT3、F0S1.2.EIFKSPARC、PAFAH1B1、USP9X和RUNX2。在结节性筋膜炎、骨化性肌炎、指趾纤维骨性假瘤及富细胞性腱鞘纤维瘤中亦能检测到USP6基因重排。这些具有USP6基因重排的骨和软组织良性病变HE形态稍有不同，但病变均主要由纤维母细胞和/或肌纤维母细胞构成，一部分有反应性骨形成，可伴有破骨样多核巨细胞，细胞形态可有不典型性，并见核分裂象，但通常缺乏病理性核分裂象，需警惕不要过诊为肉瘤。(3)骨巨细胞瘤：新分类提到约96%的骨巨细胞瘤存在H3F3A基因突变，其中约90%的病例突变位点为H3.3p

14、.G1.y34Trp,其次为p.G1.y341.eu,该突变主要见于手部、腹骨和中轴骨等小骨的骨巨细胞瘤，其余罕见的突变位点有p.G1.y34Met.p.G1.y34Arg和pG1.y34Va1.0在恶性骨巨细胞瘤(包括继发性和原发性)中，亦能检测到H3F3A基因突变。H3F3A突变检测在鉴别骨巨细胞瘤生物学性质上意义不大，但有助于鉴别骨巨细胞瘤与软骨母细胞瘤、富于破骨样多核巨细胞的骨肉瘤。恶性骨巨细胞瘤形态上可失去巨细胞瘤的特点，呈未分化肉瘤样、骨肉瘤样。新分类认为，原发于骨解端的骨恶性肿瘤，尽管HE形态上难以识别出骨巨细胞瘤的特点，但若检测到H3F3A基因突变或H3F3Bp.G1.y34突

15、变，则支持恶性骨巨细胞瘤的诊断，因为在骨肉瘤等骨的其他恶性肿瘤中尚未发现此突变。在日常工作中，可用免疫组织化学染色法检测H3.3p.G34W的表达，阳性(定位于单核瘤细胞胞核)可诊断骨巨细胞瘤，如为阴性，再行H3F3A分子检测，若发现其余少见或罕见突变类型，则支持骨巨细胞瘤的诊断。(4)纤维骨性病变和组织细胞增生性病变：50%70%的纤维结构不良存在GNAS基因活化突变，常见突变位点为p.Arg201His(66%)和p.Arg201Cys(31%)。GNAS基因突变不存在于低级别中央性骨肉瘤、骨化性纤维瘤、骨纤维结构不良等HE形态类似的病变，具有鉴别诊断价值。80%的非骨化性纤维瘤有KRAS

16、和FGFR1.基因突变，两者为互斥突变。朗格汉斯细胞组织细胞增生症有BRAF或MAP2K1、ARAF突变，成人也可发生ERBB3、NRAS.KRAS突变。50%60%的Erdheim-Chester病存在BRAFp.Va1600GIu突变,或ARAF、NRAS、KRAS、MAP2K1和PIK3CA突变。二、骨病变病理诊断中的难点解析在骨病变病理诊断中，会遇到类型和良恶性难定的病例,即诊断中的难点问题，需充分结合临床、影像学、病理形态，甚至免疫组织化学标志物和分子病理检测结果作出最终诊断。本文主要从影像学对骨病变诊断的帮助及常见三大难点进行解析。在作出骨病变病理诊断尤其是活检小标本、刮除破碎标本的诊断时，影像学如同大体病理检查，对病理诊断有很大帮助,其中最重要的是帮助判断病变的具体部位及病变的边界（即病变与周围组织的关系）。病变边界清楚且有硬化性边缘，提示病变对宿主的破坏速度小于宿主对病变的修复速度，常为良性病变；病变边界清楚但无硬化性边缘