炎症性疾病机2型炎症性疾病机制、IL-4R靶点治疗及度普利尤单抗治疗疾病机制.docx

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1、炎症性疾病2型炎症性疾病机制、靶点治疗及度普利尤单抗治疗疾病机制2型炎症性疾病机制2型炎症是以2型辅助性T细胞、2型固有淋巴细胞及相关细胞因子为主介导的炎症。2型炎症的发生以机体暴露在不同环境或动植物过敏原中作为触发点，通过树突状细胞等抗原提呈细胞，促使初始T细胞分化为Th2并分泌2型细胞因子，或通过激活上皮细胞分泌预警素，活化ILC2产生IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子，激活相关免疫细胞分泌炎症介质及趋化因子，使固有和适应性免疫系统应答过度，最终导致2型炎症的发生、发展。2型炎症性疾病是2型免疫应答过强所导致的一类炎症性疾病，可累及皮肤和呼吸、消化等多个系统，表现为受累器官局部微

2、循环扩张，通透性增加，渗出增多，相关细胞浸润等炎症反应。常见2型炎症性疾病包括特应性皮炎、结节性痒疹、慢性自发性等麻疹、慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、过敏性鼻炎、哮喘、慢阻肺、嗜酸性粒细胞性食管炎等。通过IL-4R靶点治疗2型炎症性疾病Th2与ILC2主要通过分泌IL-4、IL-5和IL-13发挥作用，其中IL-4与IL-13是2型炎症的关键启动和驱动因子。IL-4受体和IL-13受体共享的亚基IL-4R与不同的辅助亚基配对，组成IL-4受体复合物：I型IL-4受体由IL-4R与共同丫链二聚化组成，可特异性结合IL-4；II型IL-4受体由IL-4R与IL-13受体IL-13Ra1二聚化组成，可同

3、时结合IL-4与IL-13,通过靶向IL-4R来双重阻断IL-4和IL-13是抑制2型免疫反应的有效方式。IL-4R靶向药物适应证涵盖哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、慢性自发性尊麻疹、过敏性鼻炎等多种2型炎症性疾病。1)经中，高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)联合其他哮喘控制药物治疗后仍控制不佳伴有2型炎症以嗜酸性粒细胞增加和/或呼出气一氧化氮升高为特征的哮喘患者。2) 口服糖皮质激素依赖性的哮喘患者。度普利尤单抗治疗2型炎症性疾病机制疾病疾病机制及度普利尤单抗的治疗机制推荐意见特应性皮炎使用度普利尤单抗进 行治疗前，不需要额 外进行肺结核和肝炎 的筛查(1B)度普利尤单抗可用

4、于 外用药控制不佳或不 建议使用外用药的6个 月及以上儿童与成人 中重度特应性皮炎患 者的治疗(1A)除了IL-4R单抗外，其 他治疗特应性皮炎的 IL-4R靶向药物正在积 极研发中(1B)2型炎症反应是特应性皮炎免疫异常的基本特征，表皮屏障的破坏、树突状细胞和ILC2等激活引起特应性皮炎的2型炎症反应，包括来自ILC2的IL-4、IL-5和IL-13,来自嗜碱性粒细胞的IL-4等，以及来自上皮细胞的IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP),这些因素引起了Th2募集并激活Th2介导的免疫反应。此外，IL-4和IL-13等2型细胞因子可抑制角质形成细胞聚丝蛋白的合成，损伤皮肤屏

5、障。度普利尤单抗是L4R亚基的全人源单克隆抗体(免疫球蛋白G4型)，能够抑制IL-4/IL-13信号传导，是我国首个批准上市治疗中重度特应性皮炎的生物制剂。哮喘2型哮喘是一类以气道2型炎症为特征的哮喘，其气道炎症由Th2及ILC2产生的2型细胞因子(IL-4xIL-5.IL-13等)介导，通常以EOS或FeNo升高为特征，伴或不伴有特应性。IL-4及IL13是2型哮喘的关键核心细胞因子。度普利尤单抗通过特异性结合IL-4R亚基，竞争性结合L4和IL-13/1L-13Ral复合物，阻断IL-4和IL-13诱导的IL-4R介导的信号转导，抑制2型哮喘的炎症反应。度普利尤单抗可用于12岁以上使用中到

6、高剂量ICS联合长效2受体激动剂(LABA)等其他控制药物治疗但控制不佳的哮喘患者，作为附加治疗与长期管理(1A)度普利尤单抗可用于611岁使用中到高剂量ICS联合LABA等其他控制药物治疗但控制不佳的哮喘患者的附加治疗(1A)慢阻肺约30%40%的慢阻肺患者为2型炎症型。当气道受外界刺激时，各类致病因子刺激Th2与ILC2产生IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子。IL-4和IL-13通过下调表皮分化复合物的表达导致表皮屏障功能障碍。IL-13促进气道上皮杯状细胞与平滑肌细胞增殖，进而参与气道重塑、黏液高分泌与平滑肌功能改变*；而IL-4也能诱导杯状细胞增生和黏液分泌过多。度普利尤单抗

7、通过阻断L4-Ra亚基同时抑制IL-4和IL-13信号传导，抑制EOS活化；还可以减少黏液栓，从而改善肺功能。针对有急性加重高风险的中重度慢阻肺患者，且伴有2型炎症特征(夕卜周血EOS300个L),可在已有吸入药物基础上加用度普利尤单抗进行治疗(1B)CRSwNPIL-4和IL-13是参与CRSWNP发病机制的关键细胞因子。IL-4促进Tho细胞分化为Th2,并参与肥大细胞活化IL13有助于EOS迁移、黏液腺增生和黏液分泌过多。黏液生成增加诱导局部组织缺氧，继续加重局部炎症反应。度普利尤单抗通过特异性结合L4R亚基，从而阻断关键细胞因子IL-4和IL-13的信号转导,抑制IL-4与IL-13诱

8、导的2型炎症反应通路，降低CRSWNP的2型炎症，达到治疗目的。度普利尤单抗可用于成人CRSWNP患者的附加维持治疗(1A)EoEIL-4、IL-13等关键的2型细胞因子引起EoS趋化因子的释放，从而刺激EOS分泌IL-5。Th2还诱导IL-13的释放，导致屏障功能受损和组织改变。过敏原通过诱导TSLP和IL-33刺激食管上皮细胞，从而刺激Th2、自然杀伤细胞、肥大细胞、ILC2,进而诱导产生IL-4,诱导Th2分化,Th2诱导释放的IL-4、IL13等关键的2型细胞因子将引起EotaXin-3的释放，招募更多的E0S。Th2还诱导IL13的释放，导致屏障功能受损和组织改变。度普利尤单抗特异性结合L-4Ra亚基，从而抑制L-4与IL-13的信号转导,阻断由IL-4和IL13介导的炎症反应，显著抑制2型炎症生物标志物(如血浆EotaXin-3、血清骨膜蛋白、总IgE),达到改善EOE的目的度普利尤单抗可用于体重40kg的12岁以上儿童与成人EoE患者(1A)度普利尤单抗可作为重度EoE患者的一线治疗(1A)