糖尿病治疗的新靶点——GLP-1类似物的临床应用.docx

《糖尿病治疗的新靶点——GLP-1类似物的临床应用.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖尿病治疗的新靶点——GLP-1类似物的临床应用.docx（4页珍藏版）》请在第壹文秘上搜索。

1、据尿病下肢动脉硬化闭塞症患者采用介入治疗技术上可行，疗效确切，通过改善下肢血运对创面愈合有极大的促进作用。当然在介入治疗成功的基础上，抗血小板、抗凝、改善储环、调脂以及抗感染、清创、换药等各种综合治疗手段应该配合应用，方可明显提高保肢率，降低假股平面，值得积极探索。4参考文献1 UzzamanMMJukakuS,KambalA,etal.Assessingthelongtermoutcomesofminorlowerlimbamputations;a5-yearstudyJ.Angiology,2011.62(5):365-371.2 JiangY,XiaoT,WangY,elal.Epide

2、miologyofchroniccutaneouswoundsinChina(J.WoundRepairRegen,2011,19(2):181-1888.3 YangW,LuJ.WengJ.etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChinaJ.NEnglJMed,2010.362(12):1090-1101.4 SinghN,AnstrongDG,LipskyBA.PreventingfootulcersinpatientswithdiabetesJ.JAMA,2005,293(2):217228.5 BoultonAJ1VileikyteL,R

3、agnarson-TennvallG,etal.TheglobalburdenofdiabeticftdiseaseJ.Lancet,2005,366(9498):1719-1724.6 ApelqvistJ,BakkerK,vanHoutumWH,elal.Internationalconsensusandpracticalguidelinesonthemanagementandthepreventionofthediabeticfoot.InternationalWorkingGroupontheDiabeticFOotJ.DiabetesMetabResRev,2000,16Suppll

4、:S84-92.7 DriverVRtFabbiM,LaveryLA.etal.Thecostsofdiabeticfbot:theeconomiccaseforthelimbsalvageteamJ.JVascSurg,2010.52(3Suppl):17S-22S.8王爱红，赵混，李强，等.糖尿病足患者医疗费用分析卬.中华内科杂志，2007,46(6):471-474.8 王爱红，许樟荣，纪立农.中国城市医院糖尿病截肢的临床特点及医疗费用分析J.中华医学杂志，2012,92(4):224-227.10 MarsoSP,HiattWR.Peripheralarterialdiseaseinp

5、atientswithdiabetesJ.JAmCollCardiOl,2005.47(5):921-929.11柳岚，王玉珍，陆祖谦，等.不同血管状态的糖尿病足溃疡临床结局及影响因素分析J.中国糖尿病杂志，2010,(8):594-596.12HinchliffeRJ.AndrosG.ApelqvistJ,etal.AsystematicreviewoftheeffectivenessofrevascularizationoftheulceratedfootinpatientsWiIhdiabetesandperipheralarterialdiseaseJ.DiabetesMetabRes

6、Rev,2012,28Suppl1:179-217.13王甫能，郎江明，蒋开平，等.糖尿病足下肢动脉造影特点分析UL广东医学,2011,32(14):1884-1886.14郭相江，张纪蔚.162例糖尿病患者下肢动脉病变的特征分析J.介入放射学杂志，2010,(12):940-943.15管舟，刘志民，李光伟，等.50岁以上糖尿病人群周围动脉闭塞性疾病相关因素分析UL中华医学杂志，2007,87(1):23-27.16王珏，吴正阳，朱悦琦，等.使用长球囊行膝下血管成形术治疗糖尿病严重下肢缺血的回顾性分析J.介人放射学杂志,2011,20(3):191-195.17纪东华，王峰，DierkSCh

7、einerl,等.缺血性糖尿病下肢病变的膝下动脉成形术J.介入放射学杂志，2008,17(5):328-331.18庄百溪，马鲁波，于春利，等.糖尿病下肢血管病变介入治疗初步探讨J.中华医学杂志，2007,87(26):1821-1824.19 FagliaE,CiericiG,LosaS,etal.Limbrevascularizationfeasibilityindiabeticpatientswithcriticallimbischemia:Resultsfromacohortof344nsecutiveunselecteddiabeticpatientsevaluatedin2009J

8、).DiabetesResClinPract.2012,95(3):364-37120 CardaioliP,RigatelliG,DelayvocataF,etai.EndovasculartreatmentofdiabeticfootSyndrome:resultsfromasinglecenterprospectiveregistryusingmixedcoronaryandperipheraltechniquesandCqUiPmenlJ.JIntervCardiol,2011.24(6):562-568.2lFagliaE,ClericiG,ClerissiJ,etal.Long-t

9、ermprognosisofdiabeticpatientswithcriticullimbischemia:apopulation-basedcohortstudyJ.DiabetesCare,2009.32:822-827.(收稿：2012-07-10编辑：张倩)糖尿病治疗的新靶点一一GLP-I类似物的临床应用林少达随着全球糖尿病发病率不断上升，糖尿病的发病机制和新药开发成为各国学术机构和开发商共同关注的目标，近年来糖尿病治疗的新牝点胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物也应运而生并开始应用于临床，GLP-1类似物作为糖尿病新药物的作用机制、疗效和安全性有待了解和经脸总结。1 GLAl的来源

10、、结构及作用机制GLP-1是肢高血触素原衍生肽，相对分子质量是3298,doi:10.3969/jissn.1006-5725.2012.16.006作者单位：515041汕头大学医学院第一附属医院内分泌代谢科外国书有生物活性的GLP-1以GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酰胺的形式出现：其中，GLP-1(7-36)酰胺是人体内GLP-I主要的天然形式，约占80$。进食数分钟后体内GLPT浓度开始升高，并与胰岛。细胞膜上的特异性受体结合发挥其生理效应，餐后3060min内达到峰值，但很快被体内广达表达的DPP-4所降解。GLP-1通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受

11、体结合，发挥促.进胰岛素的合成和分泌、抑制B细胞调亡、促进B细胞增殖和新生、抑制胰升糖素分泌、减少食物摄取、延徭胃排空、增强外周组织葡萄糖利用和减少肝糖输出等生理作用。另外，白色脂肪组织也存在GLP-IR的表达，消瘦、超重、肥胖不伴胰岛素抵抗及肥胖伴轻度胰岛素抵抗的患者脂肪GLP-1R表达量逐渐递减，而肥胖伴重度胰岛素抵抗的患者其表达显著增加。体外研究表明GLP-1促进3T3-L1脂肪细胞的脂解作用，并呈GLPT剂量依赖性，是CAMP依赖的过程。通过对重度肥胖并行胃旁路手术的2型糖尿病患者糖负荷后的GLPT水平进行检测，显示糖负荷后的血糖曲线下面积明显降低而GLP-1的曲线下面积则显著升高，表

12、明手术治疗T2DM与GLP-I作用机制有关：也表明胃旁路手术的重度肥胖2型糖尿病患者，肠促胰岛濠素在血糖控制中所起的重要作用2。GLP-1和促胰岛素激素（GIP）在食物剌激下小肠内分泌细胞分泌的具有葡萄糖依赖性的一类多肽激素叫肠促胰素（incretin）。这类激素在口服葡萄糖时较静脉注射葡萄糖更能促进胰岛素分泌，这种额外促胰岛素分泌效应称为“肠促胰素效应，而糖尿病患者“肠促胰素效应”减弱。GLP-1类似物的开发和临床应用就是来自这样的作用机制。2 GLP-1类似物的临床应用目前临床应用的GLP-I类似物主要有艾塞那肽和利拉鲁肽。艾塞那肽由39个氨基酸残基组成，其与天然的GLP-1有53%的同源

13、性，与GLPT受体有高度亲和力，其位于第8位的甘氨酸代替了原来的丙氨酸，对DPP-IV的降解作用有很强的抵抗能力。艾塞那肽的半衰期为2.4h。利拉鲁肽是生物合成的GLP-I长效衍生物，与内源性人GLP-I具有97$氨基酸序列同源性。分子结构中第34位精氨酸替代原来的赖氨酸，并附加一个游离脂肪酸衍生物，增强与白蛋白结合能力而对抗DPP-IV的降解作用。利拉鲁肽半衰期为12h0GLP-1类似物应用具有剂量固定，且不易发生低血糖的特点，皮下注射时间选择与进餐关系不大。2.1 艾塞那肽的临床应用根据艾塞那肽的药动学特点，2次/d的皮下注射治疗方式能达到理想控制血糖。3项为期30周的随机双肓、安慰剂对照

14、的川期临床研究显示，在用二甲双脏和（或）横腺类药物治疗血糖控制不佳的2型脑尿病患者中加用艾塞那肽5Hg或IOUg,可显著改善血糖控制，其中艾塞那肽5g和10g可分别降低HbAIC0.4、0.55%*0.77%0.86%,而安慰剂则增加0.08%0.23%3-5Bunck等6研究纳入口服二甲双豚治疗的T2DM患者69例,分别用艾塞那肽（开始4周：5g,每日两次，第5周开始加量至10ug,每日两次）和甘精胰岛素治疗52周后，虽然两者在血糖控制效果相当，但艾塞那肽组C肽分泌量是甘精胰岛素组的2.46倍，提示艾塞那肽在保护B细胞功能优于甘精胰岛素。另外，近年来不少临床研究显示艾塞那肽长效剂型1次/周（

15、QW）皮下注射比2次/d（BID）治疗更优越，DrUCker等门将295例2型糖尿病患者随机分为艾塞那肽，Qw治疗组和BlD治疗组，随访时间30周：结果显示QW治疗组较BID治疗组血糖控制迎好，HbAIc分别下降1.9%和1.5%（P=0.0023）,血糖达标率分别为77、和61%。后续研究即DURATloN78对艾塞那肽进一步观察，QW治疗组又后续22周观察，而BID治疗组也在后续22周改为每周1次注射治疗；QW治疗组在52周治疗结束时HbAIC下降2.0%；BID治疗组转换为SV治疗试验时,血糖控制进一步改善，随访结束时两组HbAlC下降幅度相当。DURATION-2研究9将使用二甲双胭治疗的2型脑尿病患者随机分为3组，分别使用艾塞那肽每周1次、西格列汀和毗格列酗，随访26周，3组HbAIC下降的幅度分别为1.5%,0.9%和1.2%。艾塞那肽组体重平均减轻2.3kg,比其他2组明显：随访中未出现严重低血糖，艾塞那肽和西格列汀组的主要副作用为恶心和腹渴。DURATI0N-2石续研究10将使用西格列汀和毗格列酮两组患者全部改为艾塞那肽每周一次，3组患继续随访26周，接受艾塞那肽治疗52周，HbA1c.空腹血糖和体重分别下降1.6%,1.8molL和1.8kgo原先接受西格列汀治疗组换用艾塞耶肽后HbA、空腹血糖和体重分别进一步下降0.3%、0.7molL和1.1kg