2024先天性胎儿下尿路梗阻的产前诊断与治疗.docx

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1、2024先天性胎儿下尿路梗阻的产前诊断与治疗先天性胎儿下尿路梗阻(IOWerurinarytractObStrUCtion,LUTO)也称为膀胱出口梗阻,发生率约为2.2/10000,病死率高达45%1o大多数受累者为男性胎儿,女性胎儿则多合并其他复杂的结构异常,如泄殖腔发育异常、巨膀胱-小结肠发育综合征、巨膀胱-巨输卵管综合征及染色体异常(18-三体、21-三体等)。一、先天性胎儿LUTO的常见病因和自然病程先天性胎儿LUTO常见病因为后尿道瓣膜和尿道闭锁2,其自然病程与梗阻的严重程度及梗阻发生时的胎龄有关。尿道完全梗阻者发病较早,表现为膀胱极度膨胀、输尿管肾盂积水、肾纤维囊性发育不良、羊水

2、减少以及肺发育不良进一步可导致胎儿面部及四肢发育异常。少部分由其他原因所致的LUTo,如干梅腹综合征(prunebellysyndrome)等当膀胱尿道的压力超过后尿道瓣膜压力时有自愈可能3。二、先天性胎儿LUTo的组织学改变正常情况下,后尿道瓣膜附着于尿道,依靠其伸展性调节尿量。胎儿尿液流出部分受阻或完全阻塞,使尿液积聚于胎儿膀胱,导致膀胱膨胀。长期膨胀会造成膀胱壁平滑肌细胞肥大和增生,最终致收缩功能、顺应性和弹性受损。膀胱过度增大使输尿管膀胱瓣膜的生理活动受损,膀胱内尿液向输尿管反流使输尿管积水,进一步导致肾积水、上集合系统的肾盂和肾盏积水扩张，严重者致肾实质受压。动物模型研究发现,LUT

3、O梗阻最初膀胱壁膨胀扩张;梗阻后第4天,膀胱壁厚度增加;梗阻后第7天，膀胱壁黏膜下肌层显著纤维化;梗阻后第14天,膀胱壁与对照组相比厚度显著增加,纤维化也更明显4。故梗阻早期行膀胱穿刺引流手术有助于阻止膀胱功能异常的发生。Rychik等对42例LUTO伴巨膀胱胎儿和35例正常对照胎儿施行胎儿超声心动图检查,结果显示,LUTO组21%存在心胸比例增大,29%存在心室肥大,36%存在少量心包积液,静脉导管频谱高阻力,远端降主动脉与左骼动脉的搏动指数降低。这提示,LUTO伴巨膀胱者骼动脉受压,从而增加了心室后负荷,改变了心室顺应性。三、先天性胎儿LUT。的产前诊断B超具有无创伤性、直观、可多次重复检

4、查的优点,大多数胎儿LUTO是在妊娠中晚期产前超声筛查时发现的。磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)及实验室相关检查在确定诊断和评估肾功能方面具有重要作用。1.超声对先天性胎儿LUTO的诊断价值:超声诊断LUTO的敏感性达95%,特异性达80%2o表现为膀胱增大且壁增厚、双侧输尿管积水、双侧肾积水、羊水过少或者无羊水,可见膀胱颈后尿道口呈钥匙孔状改变(图1)3oLUTO并发其他畸形概率增高声检查，予染以色排体除异常风险增大,故需要详细地进行超。超声检查时需重点评估羊水量的多少、肾实质有无受压及回声的强弱、有无皮层的囊肿、集合管系统有无扩张、肾脏大小和膀胱大小。

5、严重羊水过少或无羊水者,胎儿超声系统筛查极度困难,可借助于羊膜腔灌注术输入生理盐水,增加透声窗,以帮助识别胎儿结构异常。产前超声预测先天性LUTO胎儿生后肾功能的荟萃分析共纳入13篇文章215例孕妇,结果显示超声诊断LUTO时羊水量与肾皮质改变对生后肾功能的预测价值较大。诊断LUTO时孕周24周,最大羊水指数2cm,肾皮质和（或）髓质回声与邻近肝脏回声相比明显增强,肾皮质囊性改变均提示预后不良口2.MRI对先天性胎儿LUTO的诊断价值:胎儿MRI能准确诊断一系列泌尿道异常疾病,尤其是对于超声不能确诊者,有必要采用MRI进行泌尿系统检查6。对于羊水过少超声诊断困难,需行羊膜腔灌注术者,鉴于此操作

6、有创,可使并发症如胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、胎心率异常、早产甚至栓塞等风险增加,或者当母亲存在肥胖、卵巢肿瘤、先兆子宫破裂等危险因素,超声诊断困难者,MRI中单激发快速自旋回波优于超声诊断,可帮助明确梗阻原因，评估胎儿肺及肾脏发育状况。超声主要通过羊水量的减少判断肾功能不全,而MRI既可验证诊断又可进一步明确导致羊水减少的原因。Cassart等7前瞻性地对16例妊娠中期超声诊断为双侧尿道异常（6例肾脏回声增强,肾脏体积增大;6例双侧肾盂肾盏扩张;2例肾脏膀胱损害;2例肾脏发育不全合并严重的羊水过少）,但无法提供明确诊断的胎儿进行MRI检查,以研究在评估胎儿双侧尿道发育异常时,MRI对超声的补充作

7、用。结果显示,MRI纠正了5例超声错误诊断,1例可疑为肾盂输尿管梗阻，更正为输尿管膀胱连接处梗阻或反流导致的双侧肾盂输尿管积水;1例胎龄32周胎儿膀胱增大,MRI发现其结肠正常从而排除了巨膀胱-小结肠综合征;2例肾脏回声增强,体积增大,MRI显示肾上腺髓质损害,提示1例胎儿为常染色体隐性遗传性多囊性肾病另1例胎儿为杰内综合征(Jeune,sSyndrome)髓质囊性发育不良;1例可疑为单侧肾缺如,MRI显示其双侧肾脏发育不良。3.实验室参数对胎儿LUTO的诊断价值:胎儿尿液分析是评估胎儿肾功能的常用方法。连续3d在超声引导下从胎儿膀胱、输尿管及肾脏3个穿刺部位获取胎儿尿液样本,通过分析Na、C

8、l-、渗透压、Ca2+、总蛋白、2-微球蛋白评估胎儿肾小球滤过与肾小管重吸收功能Na+90mmolLxCl-80mmolLx渗透压180mmolLxCa2+1.75mmol/L、总蛋白0.2gL02-微球蛋白0.06gL者胎儿肾功能损伤较轻,3项指标超过上述截断值提示胎儿肾功能不良。在羊水量长期减少的情况下,也可以通过脐带血穿刺获取胎儿血清进行分析。血清肌酸酊虽然能自由通过胎盘,由母体血清滤过,但在评估胎儿肾功能方面无作用。但是,其他的一些微球蛋白,如Od-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、2-微球蛋白,由于分子量较大,不能自由通过胎盘,但仍然由胎儿血管滤过,所以能更好地评估胎儿肾功能14已有研究建议

9、采用它们作为评估潜在肾功能的工具15。由于胎龄20周前胎儿尿液的生化指标不能用来评估肾功能,故在利用胎儿尿液判断肾功能方面需要注意,且荟萃分析认为胎儿尿液在判断预后方面敏感性较低16o四、先天性胎儿LUT。的宫内治疗妊娠中期恢复羊水量可减轻胎儿肺发育不良程度,减轻尿道压力,可减缓肾脏与膀胱发生器质性改变的进展。LUTo胎儿宫内治疗适应证包括染色体核型正常、无其他系统性畸形、超声发现膀胱流出道梗阻（膀胱扩大、钥匙孔征、双侧肾积水）、羊水过少或者无羊水以及胎儿尿液分析提示预后较好口刀。最初的宫内治疗方法是耻骨上膀胱穿刺,动物模型研究结果证实该方法虽有效,但不能缓解或阻止肾发育不良的进展18o随后,

10、相继出现了开放式胎儿手术、经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术、胎儿膀胱镜手术。1.开放式胎儿手术:HarriSOn等19在1981年首次应用开放式剖宫术,对一侧肾积水胎儿施行宫内膀胱减压并获得成功。但自1988年始再无新的对阻塞性尿路疾病胎儿施行开放式胎儿手术的病例报道20。这一方面是由于开放怅台儿手术结局并没有比穿刺好,另一方面是并发症严重,如子宫激惹、早产、胎膜早破和胎死宫内。目前,开放性胎儿手术治疗尿路疾病已被禁止使用。2.经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术:超声引导的经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术是目前使用最广泛的方法,至今已有约25年的历史。B超引导下安放两端蜷曲的猪尾穿刺导管,远端放置于胎儿膀胱中,近

11、端放置于羊膜腔中,使胎儿尿液从梗阻的膀胱引流到羊膜腔中（图2）18o因LUTO多合并羊水过少而缺少操作空间,术前通常要行羊膜腔灌注,并行彩色多普勒检查以避开脐带。有研究使用猪尾穿刺导管对4例LUTo胎儿进行穿刺引流,其中3例置穿刺针于膀胱和羊膜腔之间/例因双胎输血综合征置导管后出现尿性腹水,故置穿刺针于腹膜和羊膜腔之间。4例胎儿梗阻均获得缓解,留置的导管均未出现滑脱现象21。经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术操作相对简单,但有一定的并发症,如引流导管堵塞、滑脱、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、早产、胎盘内出血（特别是必须经胎盘穿刺时）;胎儿可能的直接损伤包括医源性腹裂、尿性腹水;母体可出现继发性不孕。2006

12、年英国皇家临床研究中心制定的胎儿膀胱-羊膜腔穿刺分流术操作指南中明确指出,目前关于治疗LUTO的经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术的使用需要有专门的许可和审核,其安全性和有效性的现有证据不充分，需要大样本、多中心临床随机对照试验加以证实22。经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术虽提供了一个临时减轻梗阻压迫的方法,但梗阻原因并没有解除,胎儿生后需要对梗阻进行全面评估和手术治疗。3.胎儿膀胱镜手术:利用胎儿膀胱镜确定梗阻原因,能有效指导临床处理及判断预后。母体硬膜外麻醉同时通过脐静脉或者胎儿臂部肌肉对胎儿实施麻醉,在超声引导下以70。置套管针于胎儿膀胱顶部,收集胎儿尿液样本进行肾功能分析。通过套管放置胎儿镜观察胎儿

13、膀胱黏膜、膀胱颈以及扩张的后尿道。若发现尿道腔内存在膜样梗阻物,即可诊断后尿道瓣膜,可使用加氢酰化、金属导丝或激光电灼对瓣膜打孔以解除梗阻。若未发现膜样梗阻物可诊断为尿道闭锁,无须打孔。Ruano等23就23例胎龄26周、下尿道梗阻严重、单胎、无其他畸形、羊水过少、肾功能正常、染色体核型正常的胎儿进行治疗并观察疗效,其中11例接受胎儿膀胱镜的治疗/2例保守治疗,随访612个月。结果显示,4例经膀胱镜诊断为尿道闭锁。26周时,保守治疗组尿液检查指标恶化,与保守治疗者相比手术组生存率以及婴儿恢复正常肾功能的比例显著增高。就患者舒适度、仪器操作和可视性而言,胎儿膀胱镜可成为后尿道瓣膜治疗的首选。在L

14、UTO病因诊断（后尿道瓣膜和尿道闭锁）方面,胎儿膀胱镜准确率达94.7%。后尿道瓣膜引起的LUTO,切除后尿道瓣膜可从根本上解决梗阻,有利于胎儿恢复正常膀胱动力和生理功能,但对其他原因引起的LUTQ导管分流可能依然是较好的选择。4.LUTO宫内治疗疗效:Clark等24首次对产前胎儿膀胱引流对于出生后生存影响的相关文献进行荟萃分析,包括羊膜腔穿刺术、膀胱-羊膜腔穿刺分流术与开放性手术,共纳入16篇文章9个病例组（147例胎儿）与7个对照组（195例胎儿）。结果显示,经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流组较未分流组胎儿生存率有明显提高,产前膀胱引流可提高LUTO胎儿围产期生存率,尤其是对那些尿液指标提示预后

15、较差的胎儿。Morris等25在Clark等24的基础上就有关LUTO最近文献与研究进行系统综述,且为了判断产前干预的功效,在评估结局时把生后肾功能也纳入在内。共纳入20篇文章369例超声有LUTO特征的胎儿LUTo特征包括巨膀胱及邻近扩张的尿道和（或）肾积水。结果显示先天性LUTO胎儿羊膜腔穿刺置管减轻梗阻可提高围产期生存率,尤其对尿液指标提示预后不良的胎儿。但存活者能恢复正常肾功能的证据尚不充分,目前的研究不足以指导临床处理,需要多中心临床试验加以证实。由英国妇女胎儿协会、英国小儿外科医师协会、英国小儿肾病协会联合实施的多中心随机对照研究,旨在了解患者对经皮膀胱-羊膜腔穿刺分流术的接受性、疗效及成本-效益分析（图3）o该研究始于2007年,有望于2013年完成26。总之,先天性胎儿LUTO是一种少见疾病,但对围产儿生存及健康影响较大。产前超声诊断有较好的准确度,目前干预措施的效果及对预后影响尚有待进一步积累证据加以评价,LUTO随机对照试验将有助于制定临床干预管理方案。