1型糖尿病 索格列净联合胰岛素治疗1型糖尿病的有效性和安全性(临床意义和前景展望).docx

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1、目的评价钠-葡萄糖共转运蛋白I（SGLTl）和SGLT2的双抑制剂索格列净（Sotagliflozin,LX4211）联合胰岛素治疗1型糖尿病（TlDM）的有效性与安全性。方法检索美国国立图书馆数据库（MedIine）、荷兰医学文摘数据库（EmbaSe）、循证医学数据库（TheCochraneLibrary）.中国生物医学文献数据库、万方和中国知网（CNKI）等，选择从建库到2019年8月发表的有关索格列净治疗TlDM的随机对照试验（RcT）。采用ReviewManager5.3系统对索格列净的有效性与安全性进行Meta分析。结果最终纳入4篇ReT研究,共3083例TIDM（干预周期1252周

2、）,其中索格列净组I818例，安慰剂对照组I265例。与安慰剂相比，索格列净联合胰岛素能有效降低糖化血红蛋白（HbAlc）水平（加权平均差WMD=-0.29%,95%CI:-0.35%-0.23%）,降低空腹血糖水平（WMD=-15.91mg/dl,95%CI：-22.13-9.68mg/dl）,降低每日胰岛素剂量的百分比（WMD=-9.14%,95%CI:-11.16%-7.11%）,降低单次胰岛素剂量的百分比（WMD=-IO.76%,95%CI:-14.60%-6.92%）,降低基础胰岛素使用剂量的百分比（WMD=-828%,95%CI:-10.33%-6.22%）其中，在降低HbAIc、

3、空腹血糖、每日胰岛素剂量和单次胰岛素剂量方面，索格列净400mg较200mg相比更具有优势。除降糖方面外，索格列净还有减轻体重和改善血压的效果。然而，该药物增加了糖尿病酮症酸中毒的风险（OR=IO.28,95%CI:3.88-27.24）,亦不能减少低血糖事件的发生。与安慰剂相比，索格列净联合胰岛素可有效降低TlDM患者的空腹血糖水平、HbAIc水平及胰岛素使用剂量,但要引起临床医生的警惕并通过选择合适人群及教育管理避免糖尿病酮症酸中毒的发生。随着里程碑式意义的EMPAREGoUTCoME研究结果的公布，SGLT2抑制剂恩格列净迅速成为糖尿病治疗领域的“明星级药物鉴于恩格列净在2型糖尿病治疗中

4、令人瞩目的表现，人们开始进一步关注和探讨其在1型糖尿病中的获益。备受关注的EASE（恩格列净作为胰岛素的辅助治疗在1型糖尿病患者中的治疗研究）系列研究的具体结果在第54届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上正式公布。TlDM防治现状不容乐观，存在巨大未满足临床需求自胰岛素于1921年被发现和开始用于临床，过去大量不治的糖尿病患者的生命得到挽救。尽管胰岛素近年来有了很大的改进，但现有调查数据仍显示，仅有很小比例的1型糖尿病（TlDM）患者的血糖能够达标。胰岛素治疗的进步并未能阻止糖化血红蛋白（HbAIC）的升高，且严重低血糖一直是TlDM治疗的一个重要挑战。其他方面例如体重增加等，也都是影响患者

5、治疗效果和生活质量的因素。因此，TlDM存在巨大的临床未满足需求。具有里程碑式意义的EMPAREGOUTCoME研究显示，具有不依赖于胰岛素作用机制的SGLT2抑制剂治疗T2DM,在强效降糖的同时，可显著减少心血管疾病风险，包括CV死亡、心力衰竭（HF）住院，以及新发或肾脏疾病恶化，并有减重、降压等多重获益。故而，其在TlDM治疗中是否也能获益成为大家关注的热点话题。EASE研究概述EASE（恩格列净作为胰岛素的辅助治疗在1型糖尿病患者中的治疗研究）项目（n=1707）共包括两项双盲、安慰剂对照的III期试验（图1）：EASE-2NCT02414958对恩格列净（IOmg和25mg）作为胰岛素

6、辅助治疗与安慰剂（持续52周）进行对比评价；EASE-3NCT02580591对恩格列净（2.5mg、10mg和25mg）作为胰岛素辅助治疗与安慰剂（持续26周）进行比较。研究共纳入28个国家的310个试验点。EASE-226 weeks (primary endpoint)1weekScreening52 wooks 3 weeksEASE-3PlacoboTlDttwapy NtwificNionEmpagliflozin IOmgEmpagHfIozin 25 mg图1.EASE-2和EASE-3的试验设计试验主要研究结果如下：主要终点：0.S4, (95%Ct0.66. -0.42)

7、p00001CWO V4.u. U3 053 (96% O 066.4)42) p0,0001HbA1c reduction i$ sustained 10 and 25 mg doses almost identical(术)*VQHas) C8sEASE-2：10mg和25mg恩格列净治疗组的HbAlc与安慰剂相比显著下降-0.54(95%CI:-0.65-0.42),P0.0001和一0.53(95%CI:-0.65-0.42,P0.0001)(图2)。Tr- PlaceboEmPMliftaZinIOmgEmpagiiflozin 2.5 mg - EmpagMtozin 25 mg图

8、2.EASE-2中恩格列净治疗组均可显著降低HbAIcEASE-3：2.5mg、10mg和25mg恩格列净治疗组的HbAlc与安慰剂相比显著下降一0.28(95%CI:-0.42-0.15),PVO.0001、-0.45(95%CI:一0.580.32),P0.0001其中基线HbAICN8%的患者降幅和一0.52(95%CI:-0.66-一0.39,P0.0001)(图3)。最大,HbA1creducedwithallthreedosesvrsusplacobo图3.EASE-3中恩格列净治疗组均可显著降低HbAlc关键次要终点：（1） EASE-2(图4)和EASE-3(图5)中所有剂量恩

9、格列净治疗组均可显著减重(Pi0.000l)EASE-2:Bodyweightreductionsovertime1.0(66m.SequJO4: eueMs) UeeUJ Peap4-1.0-2.0-3.040Ena IOmg Empa 25 m9Empagirlozin 10 rng122652238238243242240240Week211228232图4.EASE-2中恩格列净治疗组均可显著减重1.0Empagliftozin 10 mg- Empagliflozin 25 mg- PlaceboEmpagMtozin 2.5 mg(6M)9mccgeq UJOt Gs) UeeE

10、Pe-Sn-Pv-1.8(95% Ch-2 3, -1.2)p3 6. -2.5)p0OO1-3.4(96% Ck-4.0. -2.9)POO(XHAll three dosessignificantly reducedbody weight0141226n analysed Ptocebo ErrXMl 2 5 mg Emptt 10mg Fmrui 91 mn23232237234243239240239图5.EASE-3中恩格列净治疗组均可显著减重（2） EASE-2和EASE-3中10mg和25mg恩格列净治疗组可显著增加处于目标葡萄糖范围时间（P均0.0001）；2.5mg恩格列净治

11、疗组可增加1h/d的目标葡萄糖范围时间（图6）图6.2.5mg恩格列净治疗组可增加1h/d的目标葡萄糖范围时间（3） EASE-2（图7）和EASE-3（图8）中所有剂量恩格列净治疗组均可显著减少每日胰岛素剂量（P均0.0001）Empe IOmg EEPa 25 mg图7.EASE-2中恩格列净治疗组均可显著减少每日胰岛素剂量-0.05 () (05%CI:-0.07.-0 03) p00001-V.V l-O,MI-0.07 (-10) (95% CL-O 09.405) p0.(XX)1-.09(13%) (95% CO 11,-0.07)p00001 一(6X9 esop GlnE A

12、=ep 一sC- cUJSWg 里图8.EASE-3中恩格列净治疗组均可显著减少每日胰岛素剂量（4） EASE-2和EASE-3中所有剂量恩格列净治疗组均可显著降低收缩压（P均0.05）（图9）IAHdosesass。CiatedWithareductioninSBP3.7-3.9-37 Empagliflozin 2.5 mg (n 工 218) EmpagIiHonn 10 mg (n20) Empagl iflozm 10 mg (n2161 EEpagHkwn 25 m0 (n2W) Empdgliflom 25 mg n=208)(9Huluo dms C- c-2 O9C2QSoq

13、ou2dMA 8U2P W XS6-UeelU P2sn-PV图9.EASE-2和EASE-3中恩格列净治疗组均可显著降低收缩压因此，恩格列净2.5mg、IOmg和25mg与安慰剂相比，均可降低HbAla减重，增加处于目标葡萄糖范围时间，减少每日胰岛素剂量和降低收缩压（图10）。IWhataboutthesafetyofprofileofthedifferentEMPAdoses?图10.恩格列净辅助治疗TlDM具有多重获益安全性方面，恩格列净在TlDM中的安全谱与在T2DM中类似。低血糖方面，恩格列净并不增加研究者报告的低血糖发生率，包括严重低血糖；恩格列净减少患者报告的低血糖事件,包括夜间

14、低血糖。恩格列净治疗组的生殖道感染和容量减少与安慰剂相比有增高趋势,但均可控。恩格列净2.5mg与其较高剂量相比风险更小。DKA方面，恩格列净10mg和25mg与安慰剂相比增加DKA,这与其他SGLT2抑制剂试验中的结论一致。DKA发生风险与合并疾病或胰岛素输注不足（如胰岛素泵故障）等有关；使用胰岛素泵的女性患者风险似乎更高。值得关注的是，恩格列净2.5mg治疗组的DKA发生风险与安慰剂治疗组相似（图IDoPooled*placebo(n三484)Pooled*empagliflozi10mg(n-491)Pootedempaglifloxin25mg(n-489)EASE-3placebo(n241)EASE-3OmpagHfIozin2.5mg(n-241)PatientswithcertainDKA1n(%)6(12)21(4.3)16(3.3)2(0.8)CertainDKAevents.6211832Incidencerateper100pationtyoars1.775.945.052.521.65Eventsbyseverity,Severe12610McxSerdte413810Mild16412OutcomeofeventFatal00100图IL确认的DKA的发生率注：恩格列净两项随机对照试验EASEIII期临床研究结果在本届EAS