血脂异常药物治疗新进展2024.docx

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1、血脂异常药物治疗新进展2024血脂异常可以是血浆中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C甘油三酯（TG）水平升高,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，或上述异常指标的混合物。换句话说，它们构成了与脂质谱相关的代谢紊乱。血脂异常患病率在过去几年中有所增加，而且往往是心血管疾病的起点。高脂血症极大地增加了心血管事件的风险，因此需要适当关注。然而，由于特定药物和营养药物的应用，饮食方式的改变和锻炼，我们有能力纠正血脂异常，从而降低患者的心血管风险。常规降脂疗法面临的困境和研发新降脂药物迫切性常规降脂疗法（LLT）及健康的生活方式是降低胆固醇水平的基础。LLT包括他汀类药物,依折麦布和

2、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin9（PCSK9）抑制剂。他汀类药物可通过选择性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶来降低细胞内胆固醇含量，从而限制胆固醇的生物合成。对62项试验进行的荟萃分析显示，他汀类药物相关不良反应，如肌肉问题（肌痛、肌病或横纹肌溶解）肝肾功能障碍等或限制他汀类药物的应用口。在进行最大耐受剂量的他汀治疗后，如果LDL-C仍未达标，则可与依折麦布联合使用。依折麦布通过抑制肠道对胆固醇的吸收而起作用，其有效性取决于尼曼-匹克1(Niemann-Pickl-Iike)样蛋白的存在2。他汀类药物联合依折麦布治疗可进一步降低LDL-C水平,改善心血管预后3o然而，GOUD研究显示，

3、仅21%(基线LDL-C2.6mmol/L)和33.9%(基线LDL-C:1.82.56mmol/L)的常规LLTs患者在2年时LDL-C1.8mmolLo更重要的是,仅10%(基线LDL-C2.6mmol/L)和11.9%(基线LDL-C:1.8-2.56mmol/L)的患者在2年时达到LDL-C水平1.4mmol/L4o除传统LLT的副作用外，遗传因素和LDL受体产生减少5-7等也是阻碍应用LLT患者胆固醇水平达标的重要原因。因此，进一步了解脂质代谢至关重要，这将有助于发现潜在治疗靶点。目前可以考虑新药包括阿利西尤单抗(alirocumab)、依洛尤单抗(Evolocumab),贝派地酸(

4、bempedoicacid),反义寡核苗酸(ASO),血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂、载脂蛋白C3(ApoC3)z洛美他派和胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂等8-9。新型降脂药物1 .阿利西尤单抗阿利西尤单抗是一种人类免疫球蛋白单克隆抗体，其主要作用机制是对抗PCSK910-11z通过药物与肝细胞受体的结合，使LDL-C的肝脏摄取增加12,从而降低LDL-C水平。值得注意的是，其不仅可降低LDL-C浓度,而且能降低非HDL-C、载脂蛋白B(apoBapoA和脂蛋白(a)Lp(a)的浓度。阿利西尤单抗可用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)成人患者的心血管事件预防，以及原发性高

5、胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性)和混合型血脂异常患者。该药物为皮下给药，剂量为75150mg,每2周一次13。2 .依洛尤单抗依洛尤单抗是一种针对人PCSK9的人单克隆IgG214-15z可通过阻断PCSK9与LDLR的结合来增加LDL-C摄取16。其半衰期长达17天，34天后达到最大血清浓度14,可每2周皮下给药一次140mgz或每月给药一次420mgo依洛尤单抗适用于原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症混合型血脂异常、纯合子型家族性高胆固醇血症，以及ASCVD成人患者的心血管事件风险降低15o临床试验显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗可显著降低LDL-C水平高达50%以

6、上,且可降低Lp(a)和其他脂质水平。3 .贝派地酸(无他汀类药物肝脏和肌肉副作用)目前，贝派地酸单药已在美国和欧盟获批上市，贝派地酸+依折麦布单片复方制剂近期也已获批上市(FDA),且具有完全相同的适应证：主要适用于家族性高胆固醇血症(HeFH)患者或ASCVD患者17-19。贝派地酸是一种调节LDL-C受体的前体药物,其作用途径与他汀类药物相同，主要通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)起作用,即作用于酶途径中比他汀类药物更早的位点，影响后来的酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶17/8,20。其半衰期从1524小时不等21,每日口服18Omg,饭前或饭后服用，7天内

7、达到稳定浓度。超过70%的药物会通过尿液排出，其余30%可通过粪便排出22。贝派地酸已被证明具有良好的耐受性和安全性。与他汀类药物相比，其安全性较好的主要原因是由于肌肉组织没有暴露于该药的活性代谢产物23。除此之外，研究还提示贝派地酸可降低TG.葡萄糖或高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平(炎症标志物)21,24,25。动物模型试验还提示,其可能具有降低腹部赘肉、动脉粥样硬化斑块或促炎性细胞因子水平等多效性21L4 项临床试验(CLEARTranquility,CLEARSerenity,CLEARHarmony和CLEARWisdom)证实了贝派地酸的疗效和安全性：与安慰剂相比，贝派地酸可显著

8、降低LDL-C水平21.1%显著降低心血管终点事件13%,且仅具有轻-中度不良事件风险26o4.ASOASO是由修饰的DNA合成的单链小分子27-29,其可通过Watson-Crick杂交与目标核糖核酸(RNA)结合，形成异源的双链核酸分子；导致蛋白质翻译阻断或疾病基因失活30-31。ASO降低Lp(a)的机制有多种28,重要的是，ASOs被细胞内切核酸酶和核酸外切酶代谢,而不是被细胞色素P450(CYP450)肝脏系统代谢，从而降低了药物相互作用的潜在风险32。当前在研的ASO类药物包括靶向LP的IONIS-Apo(a)-LRxPelacarsen及靶向PCSK9的AZD-8233,并均已完

9、成2期临床研究，结果发现IONIS-Apo(a)-LRx与pelacarsen可分别降低Lp(a)水平达66%与80%,AZD-8233可降低LDL-C水平达73%o另一种值得一提的药物是英克司兰，它是一种针对PCSK9信使核糖核酸(mRNA)的小干扰RNA,它与去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合,以降低LDL-C水平。2023年8月，英克司兰已获中国国家药品监督管理局批准，作为饮食辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，可单独用药或与其他降脂疗法联合用药。5 .ANGPTL3抑制剂迄今为止,已经发现了8种属于ANGPTL的糖蛋白ANGPT

10、LlANGPTL80这个家族是血管内皮生长因子（VEGF）家族的一部分，与促血管生成素具有高度同源性，这些促血管生成素被认为参与了血管生成32-33。其中，ANGPTL3xANGPTL4和ANGPTL8是以协调的方式调节LPL活性的蛋白质从而调节富含甘油三酯脂蛋白（TRL冲TGs的脂解34-36。ANGPTL3和ANGPTL8是由肝脏合成和分泌的，而ANGPLT4主要存在于脂肪组织中。ANGPTL8是ANGPTL3的激活剂，可增强其在心脏和肌肉中的LPL抑制作用35,37。值得注意的是禁食时ANGPLT4表达增力口，ANGPLT8表达降低,ANGPLT3表达保持不变。脂肪组织的LPL活性降低，

11、但心脏和肌肉的LPL活性升高。这导致脂肪酸和TG远离脂肪组织。另一方面,在进食时，ANGPTL4表达降低，ANGPTL8表达增加，导致脂肪组织中LPL活性增加、吸收TG变成脂肪32,35。EVinaCUmab是一种针对ANGPTL3的单克隆抗体，临床试验显示其可有效降低TG、LDL-C和HDL-C水平33,38-39。此外，除PCSK9抑制剂和他汀类药物治疗外,Evinacumab可能对降低TG和LDL-C水平有累加效应。一项3期安慰剂对照、随机、双盲试验显示，在第24周，与安慰剂相比接受EVinaCUmab治疗的HoFH患者的LDL水平显著降低47.1%,两组的不良事件相似，鼻咽炎最为常见4

12、0。6 .ApoC3抑制剂ApoCS是一种由79个氨基酸组成的糖蛋白,含有两个亲水性螺旋34,41。它主要从肝脏和小肠分泌34,42。ApoC3在调节TG代谢中起着至关重要的作用35。它可以在乳糜微粒和残余颗粒中被发现,并且抑制LPL的活性和TRL的肝摄取43-44。已经证实，糖尿病患者血浆AP0C3浓度升高，并且与动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加有关37;且Apoc3还可增加TG水平45。ApoC3抑制剂代表药物为VolaneSoren、Olezarsen和AR0-AP0C3Volanesorsen（皮下注射）是第二代ASO45-46,可通过抑制AP0C3mRNA,阻断肝脏中apoC3蛋白的

13、合成。Olezarsen是一种GaINAc缀合的ASO1特异性靶向肝AP0C3mRNA以阻断apoC3蛋白的生成。肝细胞上存在大量的GaI-NAc受体,可提高细胞结合能力和亲和力；有助于减少药物剂量，降低可能的毒性风险45,47。AR0-AP0C3治疗一直集中在重度高TG血症和胰腺炎风险患者45。一项临床试验在家族性高乳糜微粒血症(FCS)患者中探究了Volanesoren对高甘油三酯血症的影响48。研究显示，接受Volanesoren治疗的患者平均血浆ApoC3水平显著下降，与基线相比3个月时的ApoC3水平下降了84%,平均TG水平下降了77%；接受安慰剂治疗患者的平均血浆ApoC3水平则

14、增加了6.1%,平均TG水平增加了18%,最常见的不良反应是局部注射部位反应和血小板计数降低48-49。7 .洛美他派(Lomitapide)洛美他派是一种新型降脂药物，具有独特的作用方式，不依赖于LDLRo它通过MTP的功能起作用。3期临床试验显示，在当前LLT中加入洛美他派，在第26周时LDL-C水平较基线降低了50%,TC.apoB和TG水平亦下降，且其安全性较好，不良事件多与胃肠道症状有关50。真实世界研究也显示，洛美他派治疗可使TG和非HDL-C水平显著降低,但不增加HDL-C水平。此外,在整个随访过程中,无1例患者因为任何肝脏或胃肠道不良事件而停用洛美他派治疗51。国外队列研究还显

15、示，洛美他派可能比脂质单采更有效地实现长期持续降低LDL-C水平52。亚组分析显示，洛美他派不仅对典型HoFH患者有效且安全，对常染色体隐性遗传性高胆固醇血症(ARH)患者也有效53。洛美他派还可能有助于降低或稳定颈动脉内膜中层厚度，但仍需更多的研究证实54。此外，仍需进一步研究证实其长期安全性，尤其是对肝功能的影响。8 .CETP抑制剂（升高HDL-C特效药）CETP抑制剂的作用机制是基于降低胆固醇酯从HDL-C向载脂蛋白样VLDL脂蛋白或LDL的转运,同时交换TG55oCETP抑制剂包括torcetrapibxanacetrapibsdalcetrapibxevacetrapib,以及最新开发的obicetrapib。它们可有效降低LDL-C和叩。B浓度，并提高HDL-C水平。尽管它们能提高HDL-C浓度，但对降低心血管疾病风险没有显著影响,有些甚至可增加心血管疾病风险。例如，首个CETP抑制剂torcetrapib相关试验因心血管疾病事件和死亡率增加而迅速终止;anacetrapib则未出现相关安全性问题。上述药物的相关经验为开发疗效和安全性更好的CETP抑制剂奠定了基础。此外，CETP抑制剂还可通过增加胰岛素反应性和提高葡萄糖耐量来延缓糖尿病发生/发展56-58,使新发糖尿病风险降低16%o同样,这些药物还有助于预防糖尿病患者发生血脂异常59。