最新体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤临床应用指导原则（完整版）.docx

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1、最新抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤临床应用指导原则(完整版)摘要小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC).双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等药物改善了血液系统肿瘤患者的预后。ADC将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除。目前全球范围内已有多款ADC药物获批用于治疗血液系统肿瘤，然而目前ADC药物在国内尚未普及应用，关于ADC药物在血液系统恶性肿瘤领域的应用与管理，临床医生亟需切实有效的建议和参考。现基于国内外指南共识及权威文献，结合国内该领域相关专家临床诊疗经验制定本指导原则，供临床医生和专业诊疗机构参考。目前血液系

2、统肿瘤的治疗已进入全新的时代，小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC)双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等药物的相继上市，改变了血液系统肿瘤的治疗策略，改善了患者的长期生存，尤其是复发难治患者的预后。ADC的概念起源于20世纪的“魔法子弹”学说。ADC药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤治疗药物研发的热点之一。目前全球范围内已有多款ADC药物获批用于治疗血液系统肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximabtesirine、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗、靶向CD30的维布妥昔单抗、靶向CD33的gem

3、tuzumabozogamicix靶向CD79b的维泊妥珠单抗和靶向B细胞成熟抗原的beIantamabmafodotin等，然而目前ADC药物在国内尚未普及应用。1. ADC药物的结构及作用机制ADC由单克隆抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（PaylOad,有效载荷）组成，是一种通过特定连接子将单克隆抗体和细胞毒药物连接起来所形成的免疫偶联物。ADC药物抗肿瘤作用的核心机制为：药物通过静脉给药进入体内后，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，ADC药物被内吞或内化形成初级内体，随后成熟为次级内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过溶酶体中的化学或酶环境介导释放，靶

4、向脱氧核糖核酸（DNA）或微管导致细胞凋亡或死亡。ADC药物其他作用机制为：抗体成分可与免疫效应细胞结合，从而诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用；ADC药物的抗体成分还可以特异性地结合肿瘤细胞的表面抗原，抑制抗原受体的下游信号转导，从而抑制肿瘤生长。2. ADC药物的获批适应证维布妥昔单抗（BV）于2020年5月在我国获批上市，目前已经被批准用于成年CD30阳性淋巴瘤患者，包括复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）、复发或难治系统性间变大细胞淋巴瘤（SALCL）、既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤(pcALCL)或蕈样真菌病(M

5、F)；奥加伊妥珠单抗(InO)于2021年12月在我国被批准用于成年复发或难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者；维泊妥珠单抗(PV)于2023年1月在我国获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的成年弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的成年复发或难治DLBeL患者。gemtuzumabozogamicin(G0)、beIantamabmafodotin(BM)不口Ioncastuximabtesirine(Ionca)分别于2017、2020和2021年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，我国目前暂未

6、获批(表1)。表1.抗体药物偶联物药物的适应证和获批时间3. ADC药物的关键临床研究及最新进展3.1ADC药物在白血病中的研究进展白血病是血液系统常见的恶性肿瘤之一，据2015年中国肿瘤统计报告,我国白血病发病数为75300例/年，死亡数为53400例/年，且病例数呈现逐渐上升的趋势，其中急性白血病发病率约为2/10万。2000年，抗CD33靶向药物GO成为FDA批准的首个ADC药物。但上市后不久，因安全性问题于2010年撤市。随后基于更新的临床证据一项川期试验(ALFA-O701,NCT00927498)结果,2017年9月FDA重新批准GO用于治疗新诊断CD33阳性急性髓系白血病(AML

7、)成年患者、复发或难治CD33阳性成年和2岁以上儿童AML患者。ALFA-0701研究结果显示，在标准化疗方案中加用Go可延长初治AML患者中位无事件生存(EFS)时间(17.3个月比9.5个月，HR=O.56),且不良事件无明显增加。2022年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐在新诊断或复发难治CD33阳性或中低危AML患者中使用G0。但Go至今未在我国获批。基于一项国际多中心、随机、开放标签、川期INO-VATE临床研究结果，InO于2021年12月20日被国家药品监督管理局(NMPA)获批用于治疗成年人复发或难治前体B细胞ALL。该研究显示，与化疗相比，InO可显著改善多个评价指标

8、，尤其是完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复(CRCRi)率(80.7%比29.4%)、中位无进展生存(PFS)时间(5.0个月比1.7个月)、微小残留病(MRD)转阴率(78.4%比28.1%)等方面。此夕卜,Ino治疗后接受造血干细胞移植(HSCT)的患者比例高于标准化疗(48.2%比22.2%),有助于进一步改善患者生存。INO-VATE研究关于亚洲人群的数据结果与全人群结果保持一致，复发或难治B细胞ALL患者的疗效均显著提鬲O3.2ADC药物在淋巴瘤中的研究进展3.2.1ADC药物在霍奇金淋巴瘤(HL)中的研究进展在我国，HL占淋巴瘤的8%11%。2019年我国HL年发病率为0.57/

9、10万，死亡率为0.15/10万。中位发病年龄为38岁。80%的HL患者经一线治疗能够治愈，但初始治疗对30%40%的晚期HL患者无效，或患者在治疗后疾病复发。基于BV在复发或难治CHL患者中开展的关键11期研究SGN35-0003、C25010,我国批准BV用于复发或难治CHL患者。YOUneS等、Chen等的研究结果确认了BV对于复发或难治CHL患者的疗效，首次治疗后随访5年，使用BV获得CR的复发或难治CHL患者5年总生存(OS)率为64%,达到潜在临床治愈。一项Il期、开放标签、多中心临床研究SGN35-006评估了既往BV治疗后CR或部分缓解(PR)患者再治疗的效果，结果显示对于既往

10、有BV治疗史的复发或难治CHL患者，接受BV再治疗依然可以取得临床获益。基于AETHERA研究的结果，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于复发或进展高风险CHL患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)后的巩固治疗。AETHERA研究显示CHL患者接受高剂量化疗(HDe)/ASCT后，与安慰剂相比，使用BV后患者疾病进展风险下降48%,BV巩固治疗延迟了患者后续治疗的开始时间。ASCT已明确对CHL有治愈作用，使用BV巩固治疗有助于进一步增加患者获得治愈的机会。基于ECHELON-1研究结果，美国和欧盟等国家或地区批准BV联合化疗用于初治lllIV期CHL患者。ECHELON-1研究5年随访结果证实

11、，在初治川IV期CHL患者中应用BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案较ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案的患者PFS获益更显著，且无论中期正电子发射计算机断层显像（PET-2）阴性或阳性，在5年的随访中，超过80%接受BV+AVD方案治疗的患者持续缓解，与ABVD方案相比，发生疾病进展和死亡事件的风险降低32%（HR=O.68,P=0.002）o3.2.2ADC药物在DLBCL中的研究进展DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，在我国约占所有B细胞淋巴瘤的54%,占所有淋巴瘤的35.75%。DLBeL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后PFS能达到24个月

12、的患者后续生存与一般人群相似。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可达到CR,但仍有约40%患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发。基于全球多中心、双盲、随机对照的川期P0LARIX临床试验结果,PoIa-R-CHP（PV、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案在我国获批用于DLBCL一线治疗。中位随访时间为28.2个月的结果显示，意向治疗（In）群体中PoIa-R-CHP组2年时发生疾病进展或患者死亡的风险显著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%,HR=O.73,95%Cl:0.570.95,P=O.02）。两组的

13、不良事件发生率相似。281例亚洲人群亚组中位随访24.2个月时，PoIa-R-CHP方案获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者2年疾病进展风险下降36%（HR=O.64,95%Cl:0.401.03）,成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。2年PFS率从R-CHOP组的66.5%（95%Cl:57.3%75.6%）提高至74.2%（95%CI:65.7%82.7%）,同样优于全球人群。2年OS率数据尚不成熟，但观察到相比全球人群更佳的OS获益趋势，试验组患者死亡风险下降36%（HR=0.64,95%Cl:0.291.42）oPoIa-R-CHP方案在初治的亚洲患

14、者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致。PoIa-BR（PV、苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项多中心、开放标签的lbll期试验（G029365）o该临床试验Il期随机部分（PoIa-BR方案40例，BR方案40例）结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比，PoIa-BR方案显著改善患者的缓解率，治疗期间最佳CR率达58%,客观缓解率（ORR）为70%（对照组CR率为20%,ORR为32.5%）;治疗结束时的CR率为40%,ORR为45%（对照组CR率为20%,ORR为32.5%）。同时改善了中位PFS时间（9.5个

15、月比3.7个月，P0.OO1）和OS时间（12.4个月比4.7个月，P=O.002）,死亡风险降低T58%o随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明PoIa-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益。基于多中心、单臂设计的Il期LOTIS-2研究，2021年FDA批准了全球首个靶向CD19抗原的ADC药物Ionca单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发或难治DLBCL患者。L0TIS-2研究显示，治疗结束时患者的ORR和CR率分别为48.3%和24.1%,缓解持续时间（DOR）达10.3个月，其中大部分患者在治疗6周后即开始出现缓解，且该药在高危患者中也显示出良好抗肿瘤活性。在

16、经过更长时间随访后，患者仍可保持持久的治疗反应，达到CR患者的DOR可达13.37个月，进一步证明了IOnCa单药可能提供持久的缓解效果。同时，在LoTlS-2研究的高级别B细胞淋巴瘤亚组中，患者经Ionca治疗后的ORR为45.5%,可见该药在高风险淋巴瘤治疗中同样发挥着积极作用，患者可获得与其他风险级别人群相当的缓解率,可实现长期的疾病控制。3.2.3ADC药物在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的研究进展基于BV在复发或难治SALCL患者中开展的关键Il期研究SGN35-0004和C25010,我国批准BV用于复发或难治SALCL患者。PrO等使用BV治疗复发或难治sALCL的Il期临床研究SGN35-0004结果显示，首次治疗后随访5年，中位OS时间未达到，5年OS率约为60%,66%的CR患者中位PFS和OS时间均未达到，提示BV单药方案是一种潜在的治愈性治疗选择。Song等在我国开展的一项Il期注册研