1型糖尿病的非胰岛素辅助降糖治疗.docx

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1、1型糖尿病（TlDM）是一种以自身免疫介导B细胞破坏，从而导致胰岛素分泌减少或胰岛素绝对缺乏为特征的疾病，疾病的发生可能与自身免疫失调或环境因素有关。从免疫学角度来看，TlDM是调节性T淋巴细胞（Treg细胞）功能下降与炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-IP,IL-6,IL-I7和干扰素（IFN）-产生增加导致Thl7细胞的炎性活性增加之间的失衡导致的1。另一方面是由于带有B细胞抗原肽的抗原提呈细胞（APC）迁移到胰腺淋巴结后与自身反应性CD4T淋巴细胞相互作用，进而介导自身反应性CD8+T细胞的活化。活化的CD8+T细胞返回胰岛，裂解B细胞，并且在主要组织相容性复合体I（MHCD类分子上表达

2、自身抗原。固有免疫细胞（巨噬细胞，NK细胞和中性粒细胞）释放的促炎性细胞因子和活性氧，进一步加剧了B细胞的破坏2。胰岛B细胞特异性自身免疫抗体谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA2A）、锌转运体-8自身抗体（ZnT8A）等是目前诊断该疾病的重要血清学标志物，并且自身抗体阳性的数量与1型糖尿病的病程进展呈现正相关2。各个国家或地区的TlDM发病率差异很大，据统计，东亚人和美洲印第安人的发病率最低，为（0.18）/10万人年，芬兰人发病率最高，为64.2/10万人年3。根据翁建平教授团队的全国性流行病学调查研究发现,在中国1型糖尿病的发病率为1.01/

3、10万人年（95%Cl0.18-1.84）,其中（M4岁人群中发病率为1.93/10万人年（95%CIo.833.03）,1529岁发病率为1.28/10万人年（95%Clo.452.il）,30岁及以上是0.69/10万人年（95%Clo.001.51）,据估计每年中国将新增1.3万余例新诊断TlDM患者4。由翁教授团队研究数据可见，在全世界范围内，中国的1型糖尿病发病率很低，尽管如此与20年前相比发病率还是有所增加。相较于成人，儿童及青少年TlDM患者依从性差，因此家长和医疗机构面临着更加严峻的挑战。TlDM起病急剧，且患者体内胰岛素绝对缺乏，因此，胰岛素治疗是目前最广泛认可的治疗方式。但

4、是胰岛素治疗仍存在一定不足，不仅存在着体重增加、低血糖发生、胰岛素需要量增加等副反应，而且不能阻止或延缓胰岛功能进行性破坏，从而导致TlDM患者难以维持理想的血糖控制目标。严格的血糖控制可以减少大血管、微血管并发症的发生，但是糖尿病患者的治疗目标不应只局限于血糖控制效果，还应注重生活质量的提高，因此减少心血管高危因素、避免心血管事件发生、延缓微血管并发症进展等指标也应纳入评估治疗方式优劣的范围之内5。在本文中，我们提出了胰岛素治疗外的非胰岛素辅助降糖治疗方式，通过总结其降糖机制分类，详细阐述了它们在TlDM辅助治疗中所起的作用。1降低血糖，减少血糖波动1.1抑制肾小管葡萄糖重吸收钠-葡萄糖协同

5、转运蛋白（SGUTs）是介导小肠和肾脏葡萄糖重吸收的重要转运载体，其中SGLT-1、SGLT-2位于肾脏的近端小管，它介导钠、葡萄糖从肾小管腔共转运至肾小管细胞中，己有实验表明SGLT2在该过程中起主导作用。SGLT-2抑制剂是一种非胰岛素依赖性降糖药,它通过阻断近端肾小管的SGLT-2而抑制葡萄糖再吸收，增加尿糖排出，从而降低血糖。有研究认为，使用这类药可以减少TlDM患者外源性胰岛素需要量，从而减少胰岛素治疗的副反应，改善生活质量，实现更严格的血糖控制。依帕列净、卡格列净、达格列净、埃格列净是目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）的SGLT2抑制剂，下文将就

6、这些降糖药在TlDM治疗中的相关研究成果进行介绍。1.1.1依帕列净LUiPPOkl等研究表明，依帕列净联合1.5U胰岛素治疗TlDM大鼠模型的降糖效果与单独接受6U胰岛素注射的效果相似。除此之外，在胰岛素预处理的大鼠上加用依帕列净可以使高血糖状态得到长期缓解，并且减少低血糖事件的发生。为评估依帕列净是否可以长期改善葡萄糖稳态，他们对TlDM大鼠的颈部植入了能够持续释放胰岛素的植入物，该植入物每天能够释放2U的胰岛素，且持续释放40d。依帕列净在28d内每天给药2次联合插入1个植入物治疗，与插入2个植入物的大鼠相比产生了相似的葡萄糖分布，并且联合用药组的糖化血红蛋白(HbAIC)明显降低，几乎

7、达到了2个胰岛素植入物治疗组水平。此项研究证实依帕列净在TlDM动物模型中有效，但是否能在临床患者中使用还需要进一步评估。随后，Pieber等对TlDM患者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。75例平均年龄41岁，平均HbAIC8.24%,肾功能和血压均正常的TlDM患者被随机分配到2.5mg、10mg或25mg依帕列净治疗组或安慰剂组联合胰岛素治疗。试验结果表明，在治疗28d后，依帕列净不同剂量治疗组的HbAlC较安慰剂组下降更明显(治疗后各组与基线的差值为：2.5mg,-0.35%；IOmg,-0.36%；25mg,-0.49%；P0.0i),各组体重也均有下降。然后，作者对受试者进行连

8、续葡萄糖监测，监测数据提示，依帕列净联合胰岛素治疗可降低24h血糖平均曲线下面积和血糖变异性。但是，这些试验周期短且具有局限性，因此需要更多长期临床试验来证实依帕列净能使得HbAlc长期降低这一结论。1.1.2达格列净一项为期2周的随机、双盲、安慰剂对照研究中，随机分配70例HbAlC为7%10%的TlDM患者接受达格列净1mg、2.5mg、5mg、Iomg或安慰剂治疗8。与胰岛素用量下降小于20%的达格列净试验组相比，胰岛素用量下降大于20%的达格列净受试者的P-羟丁酸糖尿病酮症和(或)酮症酸中毒的标志物水平明显升高，并且每日IOmg的达格列净辅助治疗显著改善了12例TlDM患者24周内的H

9、bAIc、空腹及餐后血糖、低密度脂蛋白(LDL)和三酰甘油水平9。这为达格列净适用于TlDM患者的胰岛素辅助治疗提供了的临床证据。目前，对TIDM患者的临床试验仍在不断进行中。1.13卡格列净在一项为期18周的多中心、随机、双盲试验中，研究了卡格列净联合胰岛素治疗成人TlDM的有效性和安全性。该研究纳入了351例平均患病时间为22年的TlDM患者，其平均HbAIc为7.9%。他们随机接受100mg或300mg卡格列净或安慰剂联合胰岛素治疗,与胰岛素单药治疗的对照组相比，加用卡格列净的患者HbAlC降低0.4%.与安慰剂组相比，加用卡格列净100mg和300mg后，HbAlc分别降低0.29%(

10、95%CI0.43-0.14)和0.25%(95%CI0.4-0.11),空腹血糖也相应有所降低10。但在另一项有关卡格列净联合胰岛素治疗的酮症酸中毒(DKA)发生率及诱发因素分析研究中发现，酮症相关不良事件和DKA仅发生在接受SGLT-2抑制剂组患者中(安慰剂组未见报道)，这一结果表明，SGLT-2抑制剂联合胰岛素治疗TlDM患者的安全性需要进一步评估，同时需要选择合适的患者使用该类降糖药11。综上，SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛素降糖，因此它可以让更多的患者在不增加体重或增加低血糖风险的情况下实现控糖目标，SGLT-2抑制剂也有通过降低肾小球滤过、血压和血容量负荷，从而减轻体重，为TlDM

11、患者降低肾脏和心脏并发症风险的潜力。但是其可能引发糖尿病酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染的用药风险不容小觑，尤其是对于使用胰岛素泵的患者12。因此建议TlDM患者咨询专科医师后再使用这类药物。但是Patel等13认为，DKA风险的增加主要是由于患者没有意识到较以往更低的血糖水平也会发生严重的代谢紊乱，而不是由于使用SGLT-2抑制剂后中断了基础胰岛素的注射。在接受SGLT-2抑制剂治疗的TlDM患者中发现，即使存在明显的酮症或DKA,但毛细血管葡萄糖浓度可能不会超过1112mmol/L。因此,对此类患者进行DKA风险的教育,提供血酮检测十分重要13。1.2肠促胰岛素分泌胰高血糖索样肽-I(GLP-

12、I)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，它主要通过增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感来调节血糖和体重，二肽基肽酶4(DPP-4)是一种能够降解GLP-I的酶。肠促胰岛素类似物GLP-I受体激动剂和DPP-4抑制剂，则分别通过调节餐后胰高血糖索分泌和抑制GLP-I降解起到降糖作用。虽然这两类药均存在着胃肠道不适、诱发胰腺炎等副反应，但是因其能减少低血糖事件、减轻体重，依旧被推荐用于T2DM患者降糖治疗14。对于TlDM患者来说，肠促胰岛素类似物也是值得关注与使用的。研究表明，GLP-I受体激动剂能够促进胰岛素合成和分泌，刺激B细胞增殖分化，减少B细胞凋亡，虽然没有提高C肽水

13、平，但是它减少了患者的胰岛素用量、降低了餐后血糖和体重，并且与安慰剂组相比增加了患者的胰岛素敏感性，因此肠促胰岛素类似物可以作为TlDM患者的非胰岛素辅助治疗15-16。1.2.1 GLP-I受体激动剂目前GLP-I受体激动剂艾塞那肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽和利西那肽已被美国FDA、欧洲药品管理局(EMA)批准用于成人T2DM治疗。同样的，研究已经表明GLP-I受体激动剂可用于治疗有或无残余胰岛功能的成人TlDM14。KUhadiya等17将72例TIDM受试者随机分配到0.6mg、1.2mg、1.8mg利拉鲁肽治疗组和安慰剂组，进行为期12周的观察。研究结果表明，利拉格鲁肽1.2mg,1.8mg

14、治疗组的每周平均血糖与其他组相比显著降低(治疗12周后两组与基线的差值均为-0.55mmolL),但0.6mg治疗组(-0.03mmolL)和安慰剂组(+0.04mmolL)没有改变。观察结束时所有组的HbAIc均下降，尤其是1.2mg治疗组与安慰剂组相比出现了显著降低(0.780.15)%对(030.l5)%,P0.01L与此同时，90%接受利拉鲁肽1.2mg、1.8mg治疗的受试者出现了体重减轻，平均减重(51)kg(P0.001),多于0.6mg治疗组的3kg,因此研究认为体重减轻的程度与药物剂量相关。一项有关GLP-I受体激动剂治疗TlDM患者的Meta分析显示,GLP-I受体激动剂联

15、合胰岛素治疗对HbAlc的控制优于单胰岛素治疗,此外，联合治疗方式还能降低体重、减少每日胰岛素用量，有利于解决肥胖的问题。受试者均表示，即便有胃肠道不适的表现，也是可以耐受6。除了在血糖和体重上的作用外,GLP-I受体激动剂对血压也有一定影响。KUhadiya等17研究发现，GLP-I受体激动剂和胰岛素联合治疗后，与对照组相比，受试者的收缩压(SBP)平均减少了3mmHg。但是，GLP-I受体激动剂在心血管方面的作用还需进一步研究14。1.2.2 DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂通过竞争性抑制二肽基肽酶IV肽酶延长内源性GLP-I的半衰期，其抑制时间能长达16h18-20这类药，如西格列汀、沙

16、格列汀、利格列汀和维格列汀己经被批准用于成人T2DM的治疗，目前针对TlDM的治疗正处于研究中。DPP-4抑制剂，尤其是西格列汀和维格列汀已被证实可以降低餐后胰高血糖素分泌和增加GLP-I水平。一项有关DPP-4抑制剂应用于TIDM患者的meta分析证实,使用DPP4抑制剂治疗的受试者HbAIC无明显改善(95%Cl-0.160.15,P=0.97),异质性低(12=17%,P=0.31),且亚洲人和白种人在疗效上并无差别。但是，使用DPP-4抑制剂后，受试者每日胰岛素剂量平均减少2.4IU(95%CI-3.87-0.94,P=0.001).在副反应方面，该研究团队发现增加DPP-4抑制剂的治疗并没有降低严重低血糖事件的发生率(RR=O.81,95%CI0.34-1.93,P=0.64)22,由此可见，该药对于改善TlDM患者的HbAlC并无明显益处,但是它作为辅助治疗并不会增加