丙型病毒性肝炎的治疗.docx

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1、丙型病毒性肝炎的治疗丙型肝炎的治疗目标是清除HCV或长期抑制HCV的复制,减轻肝组织炎症反应，阻止肝硬化、肝癌的发生。通过干扰素抗病毒治疗，约有1/2或以上的慢性丙型肝炎患者可清除HCV。1、急性丙型肝炎的抗病毒治疗对急性丙型肝炎的治疗，目前仍无一致的方案。但近年来已进行数个病例数较多的临床试验，观察治疗起始时间及疗程对疗效的影响。研究结果表明，如使用PeglntrOn（佩乐能）单用,剂量为L5microgkg周，疗程24周，与在起病后20周开始治疗相比，在发病后8周或12周开始治疗可获得较高的SVR,发病后第8、12、20周开始治疗的SVR分别为95%、92%和76%o对于基因型1型患者，佩

2、乐能单用的疗程需要24周，但对于基因型2、3、4型患者，8周或12周疗程也可取得理想的疗效。未见Peg干扰素与利巴韦林联合治疗急性丙型肝炎的研究报告。2、慢性丙型肝炎的抗病毒治疗普通干扰素治疗的持久性病毒学应答率（SvR）仅有13%25%,疗效仍不理想。到1998年，随着利巴韦林（ribavirin,又名病毒哇）的联合应用，Q干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效得到显著的提高。近年来，聚乙二醇技术使干扰素的药物动力学和药效学特性得到了改善，目前，有两种PEG干扰素用于慢性丙型肝炎的治疗：一种是佩乐能（Pegintron）,是将12KD的线性的PEG附加在IFNa-2b上制成的，另一种是派罗欣（Pega

3、sys）,它是将40KD支链的PEG耦合在IFNq-2a上制成的。PEG干扰素与利巴韦林联合应用已成为慢性丙型肝炎标准的治疗方案，可使半数以上的慢性丙型肝炎患者得到治愈，对于亚洲人种，治愈率可接近80%o（1）疗效评估评估指标主要病毒学应答、生化学应答（ALT和AST恢复正常）、和肝组织学应答三个方面。组织学应答是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级（炎症坏死程度）、分期（纤维化程度）或半定量计分系统来评价。由于部分患者ALT一直正常，而肝组织学检查在临床上受到限制，故HCVRNA检测是临床上最常用的疗效评价指标，与生化指标和肝组织学改变有较好的一致性。现将病

4、毒学应答分类以下：快速病毒学应答（RVR）指在治疗后最初4周病毒达到不可检测水平。RVR对疗效预测和疗程判断具有重要意义。早期病毒学应答（EVR）指在治疗12周后HCRRNA转阴或比基线水平下降至少2个Iog10oEVR对预测SVR有重要的价值，对于无应答的阴性预测值达98%。治疗结束时应答(ETR)指在治疗结束时HCVRNA阴转(套式RT-PCR方法)o持久性病毒学应答(SVR)指治疗结束后随访6个月，HCV-RNA仍维持阴性。达到SVR者，其肝脏损害的程度减轻，肝脏纤维化得到缓解，HCV感染复发的可能性显著降低，肝细胞肝癌发生率也相应减少。无应答(non-response,NS),指HCV

5、RNA始终阳性，HCVRNA水平下降未超过2个logl0o突破(breakthrough)指治疗过程中HCVRNA曾一度转阴，但还没有停药，HeVRNA又转为阳性。复发(relapse)指治疗结束时已获得ETR患者，但停药后又出现HeV-RNA阳转。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗方案PEG干扰素联合利巴韦林是目前慢性丙型肝炎的最佳治疗方案。PEG干扰素为每周一次，皮下注射。应用派罗欣时，成人剂量为180ug次，一般不需要根据体重调整剂量。而应用佩乐能时，需根据体重调整剂量，剂量为L5Ug/公斤体重。疗程可根据基因型而定。利巴韦林的剂量为1315mg/公斤体重/日，分次口服。三项国际多中心临床试

6、验的研究结果显示，PEG干扰素联合利巴韦林治疗48周，总的SVR可达54%56%,1型患者的SVR为42%46%,而2型及3型患者的SVR可达76%82虬对于非1型患者（主要为2型及3型），只需联合用药24周、采用较小剂量的利巴韦林（800mg日）即可。由于PEG干扰素较为昂贵，此方案在国内的应用受到了一定的限制。在此情况下可采用标准治疗方案，即普通干扰素与利巴韦林联合治疗。普通干扰素的剂量为300500万单位，隔日1次或每周3次，皮下注射，疗程一般为1年，利巴韦林的剂量同前。除少数情况之外，一般不主张普通。干扰素或PEG干扰素单用治疗慢性丙型肝炎。如患者对利巴韦林过敏、伴有较严重的贫血、存在

7、慢性肾功能不全等基础疾病，可给予普通干扰素或PEG干扰素单用。对无严重基础疾病（如再生障碍性贫血、溶血性贫血等）的贫血患者，在贫血纠正后仍可联合利巴韦林治疗，但在治疗过程中要动态监测血红蛋白水平。慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：IL-28B基因型为CC型者。亚洲人种绝大多数为此型，治愈率接近80%,而黑人多为TT型，疗效较差；HCV基因型2、3型；病毒水平2X106拷贝/mi；年龄40岁；女性；感染HCV时间短；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无明显肥胖者；无合并HBV及HIV感染者；治疗方法：以PEGTFNa与利巴韦林联合治疗为最佳。（3）慢性丙型肝

8、炎的个体化治疗近年来，慢性丙型肝炎的个体化治疗受到重视。通过监测抗病毒治疗过程的病毒学应答，可采取提前终止、延长疗程等方法以提高SVR,或缩短疗程，以节省医疗成本等。基因型1型在治疗后的第4、12、24周检测HeVRNA,在治疗4周后，如发生RVR,对于基线HeVRNA水平6X107ul（低病毒载量）的患者，疗程可为24周；对于基线水平26Xl（riUl（高病毒载量）的患者，疗程仍为48周。如HeVRNA下降低于11og,可终止治疗，也可在治疗第12周后再进行评估。如HCVRNA下降大于Ilog,可在治疗第12周后再进行评估。在治疗24周后，如HCVRNA转阴，疗程可延长至72周；如HCVRN

9、A仍为阳性,可终止治疗。基因型2或3型曾有研究结果提示，达到RAR者，疗程可缩短至12-16周；达不到RVR者，疗程仍为24周，或延长至48周。但最新的研究结果表明，24周疗程的SVR要高于16周疗程的SVR,在达到RVR的患者中也是如此，故对基因型2或3型慢性丙型肝炎患者的疗程，目前仍推荐为24周。基因型4型在治疗12周后，如HCVRNA转阴，疗程为3648周；如HCVRNA下降低于21og,可终止治疗；如HeVRNA下降大于21og,疗程为48周。(4)特殊丙型肝炎患者的抗病毒治疗无应答者的治疗对普通干扰素单用或标准联合治疗无应答者，再给予标准联合治疗或PEG干扰素与利巴韦林联合治疗，其S

10、VR尚无确切的数据，一般认为SVR较低，在10%左右。还有学者报道，无应答者再给予PEG干扰素与利巴韦林联合治疗，其SVR可达15%20%而2型和3型HeV感染者再次治疗后的SVR要高于1型患者者。研究显示，尽管并不能清除病毒，对无应答的患者进行抗病毒治疗可阻止其纤维化进展为肝硬化或肝细胞癌。对这些患者来说继续使用干扰素治疗可能有益。复发者(relapser)的治疗对复发者再用以前的治疗方案是无意义的。对复发者一般再给予较大剂量普通干扰素和利巴韦林联合治疗、更长的治疗时间(12个月)或PEG干扰素与利巴韦林联合治疗，SVR一般为40%50%肝硬化患者已有肝硬化的慢性丙型肝炎患者对抗病毒治疗的疗

11、效不如无肝硬化者，标准联合治疗和PEG干扰素与利巴韦林联合治疗的SVR分别为36%和44%,而无肝硬化者采用两种治疗方案的SVR则分别为43%和57%oALT正常的慢性HCV感染者的治疗大约有30%的慢性丙型肝炎患者的ALT水平是正常的，并且有40%的患者ALT水平低于正常值上限的两倍。尽管绝大多数患者仅有轻度肝脏损伤，但仍有一些患者可发展为肝纤维化及肝硬化。因此,多数学者主张给予抗病毒治疗，治疗方案及SVR与一般慢性丙型肝炎类似。肝移植后丙型肝炎复发者在慢性丙型肝炎引起的失代偿性肝硬化患者，在肝移植后绝大多数会出现丙型肝炎复发,其HCVRNA水平通常较高。采用联合治疗方案可抑制HCV的复制，

12、但SVR发生率较低，患者常不能耐受抗病毒治疗。儿童患者抗病毒治疗后儿童患者出现的SVR与成人接近，甚至高于成人患者。由于目前对儿童和青少年丙型肝炎治疗的资料甚少，需要对这方面做进一步的研究。HeV与HIV重叠感染患者对HCV与HIV重叠感染患者的治疗是一个特别的挑战，需要有更新更有效的治疗策略来增加HCV与HIV重叠感染患者的治疗成功率。终末期肾脏疾病伴慢性丙型肝炎Cl-干扰素单用是伴有终末期肾脏疾病的HCV患者的唯一治疗选择，因为病毒哇不适用于这些患者。单用干扰素治疗的病毒学持久应答率差异很大，范围从27%到70%以上。尽管这些患者因Q-干扰素的清除率降低可能导致血清药物有效治疗浓度增加，疗

13、效提高，但同时也引起不良事件的发生率增加，导致50%的患者需要终止治疗。使用Peg干扰素有助于提高SVR。(5)抗病毒治疗的不良反应及处理干扰素的不良反应见“抗病毒药物”节。10%的患者服用利巴韦林后可出现较严重的剂量依赖性的、可逆性的血管内溶血性贫血。发生的机理是，利巴韦林被摄入红细胞后活化为三磷酸盐，而红细胞不能水解三磷酸盐，导致利巴韦林三磷酸盐在红细胞内的集聚，引起红细胞抗氧化防御屏障受损，红细胞受到氧化损伤以至破裂。同时，通过网状内皮系统促进血管外溶血。多数患者服用利巴韦林48周后，血红蛋白可降低23gdl,这种降低并不因合用干扰素而加重。当Hb降低至10gdl以下时，利巴韦林的剂量应

14、减少至600毫克/天。剂量减少后可使Hb增加1L5gdl治疗结束后48周，Hb可恢复正常水平。目前，对服用利巴韦林后出现的贫血，已经开始应用促红细胞生成素（40000U/周）来升高Hb水平或使Hb维持在100g/L以上，以保证患者接受足量的利巴韦林治疗。对不适合采用利巴韦林治疗的患者，如肾功能不全，可单用干扰素治疗。利用巴韦林的其它不良反应还有咳嗽、呼吸困难、皮疹、厌食、失眠、瘙痒等，往往较轻，不需要停止治疗。干扰素治疗可使血小板计数下降10%50%,这可能是血小板生成素转录受阻和血小板在毛细血管聚集所致。但在慢性丙型肝炎的治疗过程中，较少有因血小板计数下降而需减量、停药者。当血小板计数低于50000个/mnf时，需减少干扰素剂量。同时使用血小板生成素（TPo）或TPo受体激动剂Eltrombopag,可提高血小板计数计数，增加依从性。3、对症治疗急性丙型肝炎患者应卧床休息，黄疸消退及肝功能正常后，一般仍需休息12个月，半年内不宜从事重体力劳动。慢性丙型肝炎患者也应避免劳累。急、慢性丙型肝炎患者均需禁酒。慢性丙型肝炎的保肝降酶等处理措施可参见慢性乙型肝炎的治疗。