2024增加能量消耗的减重药物选择与挑战.docx
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1、2024增加能量消耗的减重药物选择与挑战摘要肥胖作为一种慢性代谢性疾病,已成为危害人类健康的重要因素。对于肥胖的管理,除了生活方式干预和手术之外,药物疗法是最重要的选择。近年来,关于肥胖机制和减重药物的研究日新月异,从能量平衡角度探索增加热量消耗的药物,有助于在临床决策时可以根据不同药物作用机制与临床需要,选择出更加科学有效的减重制剂,利于提升体重管理的成效以及患者生活质量的改善。肥胖是一种脂肪含量过多和(或)分布异常为特征的慢性代谢性疾病1根据2023版世界肥胖地图显示,全球肥胖人数急剧上升,预计到2035年,全球超重;肥胖人数将超40亿。目前,针对肥胖的治疗方法主要有3种,即生活方式干预、
2、药物治疗以及代谢手术。生活方式干预是减重的基石,但减重的效果有限,只有3%10%的肥胖患者能通过改变生活方式达到持续减重的效果2;而代谢手术因其手术费用高、不良反应与恐惧心理及接受度差等因素,只能用于重度肥胖患者,选择人群较少3美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会颁布的针对肥胖患者医学治疗的综合临床实践指南提出,药物治疗应为生活方式干预的辅助手段,与单纯生活方式治疗相比,添加药物治疗可以达到更好的减重和体重维持效果4。迄今为止,能长期使用的减重药物有奥利司他、利拉鲁肽、芬特明/托哦酯、纳曲酮/安非他酮5,其中,具有提高机体能量消耗作用的药物较少。在药物选择有限的情况下,如何对肥胖进行有效管理
3、已成为临床医生面临的一项挑战。因此,从能量代谢的角度来认识药物,探究其减重效果,可为肥胖的临床治疗策略提供新思路。一、能量平衡与肥胖的病理生理机制人类从摄入的食物中获取营养,通过线粒体的氧化磷酸化提供能量,参与基础代谢和生命活动。在正常状态下,能量摄入和能量消耗保持相对平衡。中枢神经系统在能量平衡调节中起着关键作用。下丘脑内侧基底部具有中枢调节能量平衡的关键部分,包括弓状核和腹内侧核。弓状核内含两个相互拮抗的神经元群,一类是具有抑制食欲作用的前阿片黑素细胞皮质激素/可卡因-苯丙胺调节转录肽(Pro-OPiomelanOCortin/cocaineamphetamineregulatedtran
4、scriptPe)MC/CART)神经元,另一类为增加食欲的神经肽Y/刺豚鼠相关蛋白(neuropeptideY/agouti-relatedprotein,NPY/AgRP)神经元。下丘脑瘦素-黑素皮质激素信号通路是最经典的调节食欲和新陈代谢的信号通路6,由前阿片黑素皮质激素(Pro-OPiOmelanOCOrtin,POMC)zG蛋白偶联的黑素皮质激素受体(melanocortinreceptors,Me-R)以及受体的内源性拮抗剂3个主要成分构成。POMC分解后能产生包括a-黑色素细胞刺激素(-menalocyte-stimulatinghormone,-MSH)s-MSH,Y-MSH和
5、促肾上腺皮质激素等多种生物活性成分。MC-R共有5种,包括MC-1R到MC-5R,其中,MC-3RxMC-4R在诸多核团及下丘脑外区域存在广泛表达。MC-4R的表达可以通过增加交感神经系统活性来介导能量消耗和调节葡萄糖稳态。激活POMC后产生的-MSH能与MC-4R结合,抑制食欲、减少摄食,上调基础代谢率,参与调控能量稳态6抑制POMC和MC-4R则会导致肥胖的发生7下丘脑-垂体-甲状腺轴负责甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸的合成、分泌与释放,这些激素是能量平衡的重要参与者。在甲状腺中,促甲状腺激素与促甲状腺激素受体结合,刺激甲状腺激素的合成与释放,通过甲状腺素结合球蛋白、白蛋白等转运至相应的靶器官
6、,参与基础代谢、肌肉收缩与能量消耗,调节脂质和碳水化合物代谢以及机体生长发育8o此外,下丘脑-垂体-肾上腺轴亦参与了人类肥胖的发病机制,影响能量摄入,在调节能量平衡和体重中亦起着重要作用9o在能量过剩的情况下,脂肪组织逐渐增多。脂肪主要分布于内脏和皮下,可以用于储存和提供能量,也可以产生激素和脂肪因子,作为内分泌系统的一部分,参与代谢调节。脂肪组织包括白色脂肪组织(Whiteadiposetissue,WAT)和棕色脂肪组织(brownadiposetissue,BAT),两种类型之间存在分子、解剖和功能上的差异。WAT是人类脂肪组织中发现的主要类型,能分泌脂肪因子,包括瘦素和脂联素等。BAT
7、含有解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCPI)的线粒体,寒冷刺激后可被交感神经系统激活,消耗大量的脂肪酸和葡萄糖来产生热量10综上,肥胖与能量摄入和能量消耗之间的失衡相关,长期能量剩余,会逐步转化为脂肪,在体内多种组织、器官中堆积11机体内多种机制参与调节能量代谢,长期能量过剩导致体内脂肪堆积、体重增加和肥胖。减重药物的研究主要是关注人体热量限制的稳态机制与临床疗效。现有减重药物能长期使用包括奥利司他、利拉鲁肽、芬特明/托口比酯、纳曲酮/安非他酮。主要是通过3种方式起到降低体重的作用:(1)通过影响吸收,减少机体的能量摄入,如奥利司他;(2)通过抑制食欲、增加饱腹感,减少食
8、物摄入,如芬特明/托口比酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽;(3)通过增加机体能量消耗达到减重效果,目前尚无药物在国内上市12。早在1933年,美国就批准一款线粒体解耦药物2-4-二硝基苯酚(DNP)用于肥胖的治疗,其通过解偶联氧化磷酸化,提高代谢率和脂肪代谢来减轻体重。但在临床应用的数年内,报告了高热、心动过速、呼吸困难,甚至出现死亡的不良事件,于1938年被禁止使用13。20世纪60年代末至70年代开展第一个使用三碘甲状腺原氨酸或甲状腺激素类似物治疗肥胖的试验,发现在减重方面具有一定的效果,与低热量饮食结合更加显著,但对减脂无效,且易发生心率增快等不良反应14近百年时光,不断发掘、完善,才使诸
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