2024抗血小板治疗的新概念和新靶点（第二部分）.docx

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1、2024抗血小板治疗的新概念和新靶点（第二部分）抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化疾病的基石。急性或稳定的动脉粥样硬化性疾病，如急性冠状动脉综合征（ACS）和慢性冠状动脉综合征（CCS）、缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病，患者受益于抗血小板治疗。然而，出血风险增加是目前抗血小板治疗方案的主要限制。近期发表于NatRevUazo的综述讨论了当前抗血小板治疗的概念和新靶点，旨在防止血栓缺血事件而不增加出血风险。抗血小板治疗的新方法目前抗血小板治疗方案的主要局限性是出血风险增加。理想的抗血小板药物应选择性地抑制血栓形成，但基本不干扰必要的止血机制。在这方面，受体介导的血小板活化的下游信号分子引起了广泛

2、关注。1靶向表面受体的抗血小板药物Platelet activationVyi coll*9en i pa山美一二1 JyPI3K/Degranulation/FPlatelet inhibitionl ：JIbI UrL”ACIiVaHon j_-J 磁打Fibrinogen receptorSHP2activationiThrombus - Aggregation formation图1靶向表面受体的新型抗血小板药物表1新型靶向表面受体的抗血小板药物TargetNameClassPhaseofdevelopmentRouteofadministrationCollsurfaceroc。Pt

3、OrSP2Y1BMS884775SmallmoleculePreclinlcalOralMRS25OOSnullmoleculePredinicalIntravenousP2YlandP2YuGLS-409SmailmoleculePredinicalIntrevenoujP2Y,SehtogrelSmallmoleculePhaseIlZIIISubcutaneousSAR216471SmattmoleculePrecliniclOralAZ01283SmallmoleculePredinicalOralPAR1PZ128SmallmoleculePhaJeIlIntravenousPAR4

4、BMS-98612OSmallmoleculePhaselOralBMS*986141SmallmoleculePhaselhOralSCH-28SmallmoleculePredinicalIntravenousllb3integrinRUC-4SmallmoleculePhaseIIIOralGPVIRevaceptFusiproteinPhaseIlIntravenoussGPVl-CD39FusiproteinPredinicalIntravenousSGPVl-CD133FlJSionproteinPreclinicalIntravenousGlenzocimabAntibodyPh

5、asesIlandIIIIntravenousTro6SmallmoleculePreclinicalOralTroa1OSmallmoleculePreclinlcalOralVWF-Gnb-GPIX-GPVAJw200AntibodyPreclinicalIntravenous82D6A3AntibodyPreclinlcalIntravenousARC1779AptamerPhaseIIntravenousCapUcizumabImmunoglobulinPhaseIIIIntravenousALX0681NanobodiesPredinicalIntravenoush6B4FabAnt

6、ibodyPredinicalIntravenousAnfibatideAntibodyPhaSGIlIntravenousFc-GPIbaFusionproteinPreclinicalIntravenous（1）ADP-受体阻滞齐IJA可溶性激动剂ADP和凝血酶最突出的激活受体分别是P2Y1和P2Y12,以及PAR1和PAR4（图3）。ADP与P2Y1和P2Y12结合介导血小板形状改变和聚集，分别涉及信号分子磷脂酶C（PLC）和磷酸肌肽3激酶（PI3K）。新型P2Y1和P2Y12受体抑制剂正在研发中（表1）。（2）PAR抑制剂A凝血酶与蛋白酶活化受体（PAR1和PAR4）的相互作用导致受体

7、的胞外N-末端结构进行蛋白水解从而激发跨膜信号传导。A不可逆的PAR1抑制剂VoraPaXar在美国已获批用于有心肌梗死或PAD病史的患者。(3)纤维蛋白原受体阻滞剂A血小板特异性抗血栓治疗初始是抑制纤维蛋白原与活化的OnbB3整合素的结合。阻断OnbB3整合素的纤维蛋白原结合位点，无论受体是否被激活，都可显著抑制血小板聚集和血栓形成。A替罗非班和依替巴肽等其他OnbB3整合素抑制剂仍作为一种挽救策略用于改善未控制的冠状动脉内血栓形成。A新型Onb3整合素抑制剂RUC-4z无论受体是否被激活，都能与3整合素的金属离子结合域结合。RUC-4似乎抑制纤维蛋白原结合，但不具有内在激活功能。A一种有前

8、景的策略是使用单链抗体，可专门靶向并阻断活化的OnbB3整合素,而不干扰静息血小板。将这一单链抗体与ADP水解酶CD39、FXa抑制剂婢虫抗凝多肽或纤维蛋白溶解剂尿激酶联合应用，已被证明可提高活化血小板的抗血栓疗效，而不影响非活化血小板的止血潜力。(4)胶原受体阻滞剂A表面受体糖蛋白VKGPVI)是一种胶原受体，仅在巨核细胞和血小板中表达，可与内皮下暴露的I型和III型胶原结合。在易损斑块或斑块破裂部位，GPVl介导血小板粘附损伤动脉壁，导致血小板活化。A临床前研究表明，GPVI对血小板的抑制可以防止血栓形成，而不会显著增加出血时间。ARevacept是一种经临床验证的二聚体可溶性GPVI受体

9、抑制剂，可以剂量依赖方式抑制人体内胶原诱导的血小板聚集，而不会显著增加出血时间。A在氯化铁诱导的动脉血栓形成小鼠模型中，与单独使用任何一种化合物相比，二聚体可溶性形式GPVI与用于病变导向DAPT的ADP水解酶CD39融合,抗血栓作用增强。此外，通过将GPVI二聚体可溶性形式与CD133抗体偶联产生的双功能捕获蛋白增加了体内祖细胞的粘附，促进了小鼠血管损伤后的再内皮化。AGIenZOCimab是一种具有强抗血栓作用的人源化小鼠单克隆抗体片段，具有良好的耐受性，并在非人灵长类动物中被证明可抑制胶原诱导的体外血小板聚集，但对出血时间没有显著影响。此外，在涉及急性缺血性卒中患者的ACTlMIS试验中

10、发现，Glenzocimab具有良好的安全性,但没有显著改善总体临床结果。目前正在研究GIenZoCimab作为急性缺血性卒中患者标准治疗的附加疗法的疗效。(5)GPIb-GPV-GPIX-VWF轴抑制剂A血管性血液病因子(VWF)是一种存在于血浆中的糖蛋白，主要由内皮细胞储存和分泌。在内皮下层，VWF与GPIb相互作用并与细胞外基质蛋白结合。固定化VWF与血小板之间的相互作用通过血小板膜受体复合物GPIb-GPV-GPIX介导，该复合物在高剪切应力条件下促进血小板粘附和血栓形成。A抗体、核酸适体或纳米抗体靶向VWF结合域是抑制血小板粘附和血栓形成的有效策略。但临床研究表明，这种策略会增加出血

11、并发症。A针对GPIb受体的抗体、蛇毒衍生物和融合蛋白也被证明可以阻断血小板与VWF的相互作用。A此外,抑制GPIb的VWF结合域已被证明可防止小鼠缺血性卒中和再灌注损伤，但缺乏临床研究；出血问题可能会限制其临床应用。(6)P-选择素抑制剂AP-选择素是一种储存在血小板畸页粒中的粘附分子，在血小板活化后释放。P-选择素介导血小板、内皮细胞和白细胞之间的相互作用。AInCIaCUmab是一种人源化IgG4单克隆抗体选择性靶向P-选择素，可减少非ST段心肌梗死患者PCI后心肌损伤。(7)ACKR3A非典型趋化因子受体3(ACKR3)在血小板中表达，是趋化因子CXCL11和CXCL12以及巨噬细胞迁

12、移抑制因子(一种促炎细胞因子)的受体。ACKR3信号通路包括-抑制蛋白的募集和丝裂原活化蛋白激酶和AKT通路的激活。A小鼠ACKR3基因缺失会增加血小板活化和血栓形成，而使用特异性激动剂激活血小板ACKR3可抑制血小板活化和血栓形成，限制组织炎症，减轻短暂性缺血后心、脑组织损伤，而不增加出血。因此，使用特异性激动剂靶向ACKR3可能是控制动脉血栓形成和血栓炎症而不改变止血的有效策略。2靶向细胞内信号传导的抗血小板药物图2新型细胞内抗血小板治疗靶点表2新型靶向细胞内信号传导的抗血小板药物TargetNameClassPhaseofdevelopmentRouteofadministrationI

13、MraceHuhrt三QTeCUnacIntravenousTGX221SmellmolcutePrcbceIntravenousPDKIBX795SmellmoleculePtdin4IntravenousCK2S411MtaserUSmallmoleculePtmcelandaOralTBCASmallmolecutePYedigaAintravenousSGKIGSK-65MSmallmoleculePrecliricaiIntrevenoutSYKPfUoeo318SmallmoleculeProcbracalOralB11823SmallmoleculePrediectlOralou

14、mabnSmeUmoleculePyediQCalOrel8TKAB96LH34SmallmoleculePrcbrMc.ACetabfrtiebSmeUmoleculePedinc(OrelEvobrutmibSmallmoleculePhnellOralIbrutimbSmallmoleculeProcUraeMOralBrMxutinibSmallmoleculePVedieCM-RomIbrUt)nSmttllmotecutePhMeIIOralRzabrutw*)Smallf11olcutePrecbnoMOralZanubrutirtbSmallmoleculemecOral(1)PI3KAPI3K是一个由多种亚型组成的脂质激酶家族。I类P