2024遗传性腺瘤性息肉病综合征治疗的临床实践指南.docx

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1、2024遗传性腺瘤性息肉病综合征治疗的临床实践指南美国结直肠外科医生协会(AmericanSocietyofColonandRectalSurgeons,ASCRS)致力于促进结直肠肛门疾病的科学化预防和管理，以确保为患者提供高质量的诊疗服务。临床实践指南委员会由在结直肠外科领域有所专长的协会成员组成。该委员会旨在引领国际为结直肠肛门相关疾病定义优质医疗，并根据可获得的最佳证据制定临床实践指南。这些非强制性的指南提供可用于临床决策的信息，并不指定特定的治疗形式。本指南旨在服务于希望获得指南所讨论情况的处理信息的所有执业医师、医疗工作者和患者。本指南不应被视为囊括了所有适当的诊疗方法，也不应被视

2、为排除了其他旨在获得相同结果的合理诊疗方法。对于任何特定处置，必须由医生根据患者的个人情况做出是否适当的最终判断。一、问题陈述约20%30%的结直肠癌患者有结直肠息肉或结直肠癌的家族史，约5%10%的病例与遗传性结直肠癌综合征有关L2。最常见的息肉病综合征是家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP),其临床表型令人印象深刻，通常包括数千个腺瘤性息肉FAP是一种常染色体显性遗传综合征，癌变率接近100%,如果不接受治疗肯定会发展为结直肠癌。FAP患者还具有终身发生结肠外表现和其他恶性肿瘤的风险，如胃、十二指肠、胰腺、甲状腺、脑和硬纤维瘤。在大多数FAP

3、患者中发现了位于染色体5q21的结肠腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis,APC）抑癌基因是一种致病基因52APC启动子1B的超甲基化也与息肉病有关7。然而,多达25%的新诊断FAP患者没有家族遗传史；这些新发FAP患者是通过新的变异或嵌合而发病的6.8。一般来说,第169至1393密码子之间的致病变异与经典的FAP有关,而APC基因5端（5端至158密码子）和3端（3至1596密码子）的病理性突变与较少的结肠息肉的临床表型有关9o由碱基切除修复基因MutY同源物（MYH）的双等位基因致病性变异会导致称为MAP的常染色体隐性遗传息肉病综合征41。尽管基因检测技

4、术不断进步，但仍有大量息肉病患者无法确定致病性变异基因。本临床实践指南将回顾FAPsMUTYH,与其他基因相关的腺瘤性息肉病、未确定基因型的腺瘤性息肉病以及与腺瘤性息肉病综合征相关的肠外表现的诊断和管理。遗传性非息肉病结直肠癌包含在单独的临床实践指南中。二、方法学本指南是对之前于2017年发布的遗传性息肉病综合征管理临床实践指南的更新L2016年12月1日至2023年2月1日期间,对MEDLINExPubMedsEMBASEsWebofSCienCe和CoChrane数据库综述进行了有组织的、系统的检索。关键词组合包括遗传、继承、基因、家族性和直肠、结肠、肠、结直肠和腺瘤性结肠息肉病、息肉病、

5、腺瘤、MYH相关性息肉病、硬纤维瘤、纤维瘤病、锯齿状息肉病、息肉病综合征、FAP、MUTYH工MYH或腺瘤性结肠息肉病Mesh、肠息肉病Mesh、纤维瘤病、侵袭性Mesh、腺瘤性息肉病大肠杆菌蛋白Mesh。检索仅限于英文,仅包括人类受试者的摘要和报告，重点放在前瞻性试验、荟萃分析、系统评价和实践指南上。当高质量证据不足时，纳入同行评审的观察性研究和回顾性研究。简而言之，在剔除8491篇重复文章后,共识别出17119篇文章的标题,并对8628篇文章的标题和摘要进行了审查。总体而言，有6356篇文章因以下原因被排除在外：包括评论、信件、不相关、无关、病例报告、重复发表或无摘要。共筛选出2272篇文

6、章，其中2180篇因存在更高级别的证据而被排除。从以前的ASCRS指南、对主要文章的内嵌参考文献进行的定向搜索以及个别作者确定的手稿中又添加了其他文章；最终文件中总共包含了154篇文章（图1）。三、证据等级采用”建议、评估、发展和评价的等级（GRADE）”系统确定每项声明的最终建议等级和证据等级11o证据的确定性反映了我们对效果估计的置信程度。来自随机对照试验的证据初始为高确定性，而来自观察性研究的证据初始为低确定性。对于每种结局，证据分为高、中、低或极低（表1）。证据可因偏倚风险、不一致、间接性、不精确性和发表偏倚而被降级。源自观察性研究的证据的确定性在存在大幅度效应或剂量-反应关系时可被评

7、级为较高。根据GRADE方法，建议被标记为“强“或“条件性二表2列出了建议和GRADE证据摘要。当证据基础或治疗指南不完全一致时，由委员会主席、副主席和两名指定评审员达成共识后决定结果。分会制定的建议由临床实践指南委员会全体成员进行审核。该报告随后得到了ASCRS执行理事会的批准,并在结直肠疾病杂志上进行了同行评审。一般来说,每个ASCRS临床实践指南大约每5年更新一次。编写本指南没有收到任何资金，作者也声明没有与本材料相关的竞争利益。本指南符合研究和评估指南评估（AGREE）清单。表L采用GRADE（推荐、评估、开发和评价的等级）方法的强推荐和条件性推荐的解读意义强推荐条件性推荐多数患者应接

8、受该治疗。般不根据患者的价值观和偏好，可能作出不同需要正式的决策支持来帮助患的选择。采用共同决策。决策支持可能有者根据其价值观和偏好作出决助于患者作出符合其个人风险、价值观和定。偏好的决定。GRADE确定性分级高作者确定真实效果与估计效果相似中作者相信真实效果很可能与估计效果相近低真实效果可能与估计效果差异明显很低真实效果很可能与估计效果差异明显表2GRADE推荐的总结和强度摘要推荐强度GRADE证据质量1以下患者通常应考虑息肉病综合征：结直肠癌患者的终生腺瘤大于10个，且诊断时年龄小于50岁,有硬纤维痛病或息肉病综合征的其他结肠外表现的病史，或家庭成员已知患有FAP或MAP=强中等2对疑似腺

9、痛性息肉病综合征患者的管理应包括询问全面的家族史和推荐患者进行遗传咨询和多基因突变检测。强中等3具有已确定致病性变异的息肉病患者的高危家族成员通常应接受已知家族性突变的检测。强低4如果5mm的直肠腺瘤均可在内镜下切除,可考虑保留直肠，采用经腹全结肠切除回肠直肠吻合术(Totalabdominalcolectomywithileorectalanastomosis.TAC-IRA)对于不能采用内镜切除的直肠腺癌，可选择全结直肠切除-回肠造口或回肠贮袋肛管吻合术。条件性低5FAP患者的十二指肠腺瘤筛查应于20-25岁开始用侧视式纤维胃镜行基线检查，并应根据内镜检查结果进行后续定期检查C强低6FAP

10、患者雁患甲状腺癌的风险增加，可能要在青少年后期开始进行甲状腺癌筛查，每年进行体检和超声检查。条件性极低7只要腺瘤病变能在内镜下切除，U7Y双等位基因致病性突变的患者应常规进行每年肠镜检查。建议患者的一级亲属接受遗传咨询和，基因检测。条件性低8对MYH双等位基因致病性突变患者手术切除的时机和手术范围的推荐取决于内镜下清除息肉的可行性、直肠息肉负荷以及是否存在恶性肿瘤。条件性极低9对于MAP患者，建议从30岁开始进行上消化道内窥镜检查，之后根据内窥镜检查结果每隔一段时间进行一次检查条件性极低10保留结肠或直肠的FAP或MAP患者可考虑对腺痛进行化学预防。条件性局11息肉病相关性腹腔内硬纤维瘤的首选

11、初始治疗是药物治疗，而非手术。郑中等12有症状且药物治疗无效的腹腔内硬纤维痛患者方才考虑手术条件性低13对于没有明确的致病性变异的临床息肉病患若,应根据其表型进行管理。条件性极低四、推荐腺瘤性息肉病综合征的筛查及基因检测1 .以下患者通常应考虑息肉病综合征：结直肠癌患者的终生腺瘤大于10个，且诊断时年龄小于50岁，有硬纤维瘤病或息肉病综合征的其他结肠外表现的病史，或家庭成员已知患有FAP或MAPo推荐强度：基于中等质量证据的强推荐。FAP,定义为具有100个结直肠腺瘤，以APC基因为致病变异的染色体显性遗传疾病12-叫过去，结肠镜检查发现腺瘤100个的患者通常临床诊断为息肉病。然而，息肉形成是

12、一种年龄依赖性现象，腺瘤较少或家族史提示息肉病的患者应进行基因检测2。指南建议对累计息肉数目大于1020个患者进行基因检测，因为超过20个腺瘤患者携带遗传性基因突变的风险10%4,15。2012年的一项横断面研究中，对8903名患者的样本进行了APC和MYH突变分析,结果发现,在息肉数量1000个的患者中，82%发现了致病变异；在息肉数量为100-999个的患者中，63%发现了致病变异；在息肉数量为2099个的患者中，17%发现了致病变异；在息肉数量为1019个的患者中,9%发现了致病变异1。此外，在50岁之前诊断出结直肠癌会增加罹患致病基因变异的风险，并应鼓励其进行基因检测电2。在一项对45

13、0名50岁以前的结直肠癌患者进行的前瞻性研究中，72名患者（16%）被发现有一种已知的致病突变，并影响治疗策略16o重要的是，进行基因检测不一定要有息肉病的家族史，因为没有息肉病或结直肠癌家族史并不能排除息肉病综合征的诊断；在多达25%的FAP患者中可能会出现APC基因的新发变异，而MAP是隐性遗传的21,22。在一个临床考虑fap但没发现APC基因突变的家庭中，筛查和治疗应遵循与对已证实的致病变异患者推荐的原则相同的原则。2 .对疑似腺瘤性息肉病综合征患者的管理应包括询问全面的家族史和推荐患者进行遗传咨询和多基因突变检测。建议强度：基于中等质量证据的强推荐。建议为患有或疑似患有腺瘤性息肉病综

14、合征的患者提供检测前和检测后遗传咨询423-25。在进行基因检测之前，应审查个人和家族病史以及检测方案和潜在结果I3如果进行检测，遗传咨询师将提供有关检测的后续工作和对检测结果的指导26。检测后咨询包括解读基因检测结果的意义，以及对患者和高危家庭成员的实际和临床意义。咨询师还可以为高风险家庭成员的检测提供支持（即级联检测），并根据息肉病表型进行多学科治疗27。理想情况下，患者和家属都应参加登记筛查计划。在Barrow等人的一项荟萃分析中，回顾的所有33项研究显示，在涉及遗传登记和咨询的家庭中，结直肠癌发病率（降低79%）和死亡率（降低59%）显著降低28。尽管如此,仍有研究报告称，这些登记处的

15、转诊率较低，遗传咨询的利用率也普遍较低29。例如，英国的一项横断面多中心研究发现，在347名有10个或更多腺瘤符合检测条件的患者中，只有28人（8.1%）进行了转诊评估3。当临床怀疑为腺瘤性息肉病综合征时，应使用多基因测序对患者进行致病变异检测，因为仅检测APC和MUTYH基因可能会遗漏某些息肉病患者232。终生累积大于20个腺瘤且无遗传异常的患者被归类为病因不明的结肠息肉病(colonicpolyposisofunknownetiology,CPUE)o多基因检测非常重要，因为除了典型的APC致病变异外,NTHL-LAXINx体质性错配修复障碍(constitutionalmismatchrepairdisorderzCMMR-D)、聚合酶校正相关性息肉病(constitutionalmismatchrepairdisorder,PPAP)和MSH3相关性息肉病的致病变异都会导致腺瘤性息肉病的临床表型。如果无法进行基因检测，也应筛查家庭成员是否有肠道外表现，如牙齿异常、骨瘤、软组织肿瘤、先天性视网膜色素上皮细胞肥大(congenitalhypertrophyoftheretinalpigmentepithelium,CHRPE)等。3 .具有已确定致病性变异