2024靶向药物拓展了HR+HER2-转移性乳腺癌领域的治疗.docx

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1、2024靶向药物拓展了HR+/HER2转移性乳腺癌领域的治疗EricaStringer-Reasor医学博士表示：内分泌治疗敏感的激素受体(HR)阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者二线靶向治疗的进展补充了CDK4/6抑制剂的一线标准治疗(SOC)r强调了生物标志物检测在该患者群体的重要性。Stringer-ReaSor博士在第41届迈阿密乳腺癌年度会议上表示：HR阻断仍是这些HR阳性乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗耐药仍是一个持续存在的问题。在过去5-10年里，靶向治疗方面取得了许多进展，特别是在阻断HR方面。在演讲中，Stringer-Reasor重点介绍了针对HR+/HER2转移性乳腺癌

2、患者的新型疗法和新兴疗法，解释了目前针对CDK4/6抑制剂一线治疗取得进展的患者能否继续使用CDK4/6抑制剂治疗，以及雌激素受体降解剂(SERD)选择性治疗的持续进展，以及一系列靶向PI3K/AKT/PTEN通路的药物。1 .阻断CDK4/6通路StringerReasor解释说，HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌病例的70%-80%,约30%的早期乳腺癌将进展为转移性乳腺癌。止匕外，HR阳性转移性患者的5年相对生存率预计为34%。芳香酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制齐IJ、雌激素受体(ER)下调剂、SERD和选择性雌激素受体调节剂等靶向药物已进入HR阳性晚期乳腺癌

3、治疗。多项临床试验的结果支持在一线治疗中使用CDK4/6抑制剂或使用标准治疗内分泌单药治疗HR+HER2转移性乳腺癌。Stringer-ReaSOr还指出，这些药物的疗效和安全性使其成为该患者群体中吸引人的治疗方法。与CDK4/6抑制剂相关的、最常见的任意级别AE包括中性粒细胞减少症(哌柏西利UbranCe/瑞波西利Kisqali,75%;阿贝西利Verzenio,41%)、恶心(35%-45%;40%)、疲劳(30%-35%;40%)、月兑发(30%;26%)、腹泻(25%-30%;81%)和贫血(25%;25%)。此外，Stringer-Reasor在演讲中指出,瑞波西利与1.38%的QT

4、C延长风险相关,应在开始治疗的前几个月进行监测，而阿贝西利与5%的静脉血栓栓塞发生率相关。Stringer-ReaSor强调：总而言之，很少有3级和4级毒性，而且患者通常能够很好地耐受这些疗法。与内分泌治疗甚至传统化疗相比，疗效优异,因此CDK4/6抑制剂将成为晚期HR+乳腺癌一线治疗的支柱。2 .CDK4/6抑制剂后的治疗选择Stringer-ReaSor解释说，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的最佳序贯策略仍然存在问题。2期MAINTAIN试验(NCT02632045)旨在回答这一问题：该研究随机分配在任何CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现进展的患者接受切换至内分泌治疗，同时

5、联合或不联合瑞波西利。瑞波西利组(n=60)的中位无进展生存期(PFS)为5.29个月(95%Q,3.02-8.12),而内分泌治疗组的中位无进展生存期(PFS)为2.76个月(95%CIz2.66-3.25In=59;HRz0.5795%Q,0.39-0.85;P=.006)0一项探索性分析发现这种PFS获益仅限于ESR1野生型患者(HR,0.30;95%CI,0.15-0.62)oStringer-Reasor强调说:这是第一项在CDK4/6抑制剂治疗进展后，显示瑞波西利联合切换内分泌治疗产生获益的前瞻性研究。在所有使用过芳香酶抑制剂的患者中，大约有34%可能存在ESR1突变,因此务必经常

6、检查这一点。U(ZI 21(8Randomly Assigned (N 119)Il(IOl冏cbo P1uET (n59)RociclibPET (-0Evnts. No. (%56(94.9)47 (7S.3)MM. month PFS rt M 12 month* 05% CU74(04-14.3)24.6(12.M0.7)Pic*bo - RibOCKiib2期MAINTAIN试验PFS2期PACE试验(NCT03147287)比较了哌柏西利联合阿维鲁单抗和氟维司群(Faslodex)、哌柏西利联合氟维司群和氟维司群单药治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效差异,该研究也解决了C

7、DK4/6抑制剂初始治疗进展后最佳治疗策略的问题。三联疗法的中位无进展生存期(PFS为8.1个且95%。,3.2-10.7),而二联疗法为4.8个月(95%CIz2.1-8.2),而氟维司群单药则为4.6个月(95%CI,3.6-5.9)。值得注意的是，该试验中超过90%的患者先前接受过哌柏西利治疗。一项探索性分析表明，与ESR1野生型疾病患者相比，ESR1变异患者的PFS结果有所改善。在三联组中，ESR1变异患者的中位PFS为8.3个月(95%Q,3.2-17.2),而ESR1野生型疾病患者的中位PFS为5.7个月(95%CIf2.1-13.6)oStringer-Reasor表示：目前尚不

8、清楚在CDK4/6抑制剂治疗进展后继续使用CDK4/6抑制剂是否是所有患者的最佳策略。患有ESR1突变或ESR1野生型疾病的患者能否产生获益，这仍是一个问题。未来将会有更多的研究来探明这一点，并了解哪些患者在疾病进展后应该继续使用第二种CDK4/6抑制剂。3 .在ER通路中使用SERD口服SERD艾拉司群(Orserdu)于2023年获得FDA批准,用于治疗ER阳性、HER2阴性、携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。3期EMERALD试验(NCT03778931)在患有晚期或转移性乳腺癌的男性和绝经后女性中评估了该药物，结果表明，在携带ESR1突变且既往接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制

9、剂至少12个月的患者中，艾拉司群治疗的中位PFS为8.61个月(95%CI,4.14-10.84),而标准治疗的中位PFS为1.91个月(95%CIx1.87-3.68)(HR,0.410;95%CI,0.262-0.634)。使用艾拉司群后QS也提高了近40%(HR,0.592;95%Cim0.361-0.958;P=.0325)o艾拉司群与不良反应(AE)相关，包括恶心、呕吐、胆固醇水平升高和甘油三酯水平升高。Stringer-Reasor表示：通常，当诊断出患有乳腺癌时，患者的年龄大约为60岁或以上，因此高胆固醇可能是人口老龄化的自然现象。此外，2期SERENA-2试验(NCT04214

10、288)发现，接受150mgSERDCamiZeStrant治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者(n=73),经研究者评估的中位PFS为7.7个月(95%口，5512.9),接受75mgCamizestrant治疗的患者(n=74)位PFS为7.2个月(95%CIf3.7-10.9),而氟维司群为3.7个月(95%CI,2.0-6.0)。值得注意的是，该试验人群中约50%的患者先前接受过CDK4/6抑制剂治疗，约30%-48%的患者有ESR1突变，尽管氟维司群组中这一比例较高。与氟维司群相比，基线时可检测到的ESR1突变的患者在接受任一剂量的CamiZeStrant治疗时均能取得PFS获益。

11、与75mg剂量的Camizestrant相关的治疗相关AE包括幻视、窦性心动过缓和贫血。根据SERENA-2研究的安全性数据，选择75mg作为Camizestrant的最大耐受剂量。4 .靶向PI3K/AKT/PTEN通路Stringer-ReaSor解释说，大约50%的HR+/HER2转移性乳腺癌患者存在PI3K/AKT/PTEN通路变异。3期S0LAR-1试验;NCT02437318)是第T在PIK3CA突变HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中研究PI3K抑制剂的3期试验。在此试验中，阿培利司(Piqray)联合氟维司群(n=169)的中位PFS为11.0个月(95%CIl7.5-14.5

12、),而安慰剂联合氟维司群(n=169)的中位PFS为5.7个月(95%CIz3.7-7.4)(HR,0.65;95%CI,0.50-0.85;P.001)oStringer-Reasor解释说，对SOLAR-1研究的一个缺陷是试验中只有约5%-6%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂一一这是后来的一线标准治疗。因此，进行了2期BYLieve试验(NCT03056755),证实了阿培利司联合氟维司群对先前接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者具有PFS获益。关于AKT抑制剂，Stringer-ReaSOr提至!,1/2期FAKTION试验(NCT01992952)证明，在PI3K/AKT/PTEN通路变

13、异的患者中，使用Capivasertib(Trllq叩)联合氟维司群与仅使用氟维司群相比，可带来PFS和总生存获益(PFS,P=.001;OS,P=.005)。基于这些发现，随机3期CAPtello-291试验(NCT04305496)评估了CaPiVaSertib联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期患者。C叩ivasertib组的中位PFS为7.3个月(95%CI,5.5-9.0),而安慰剂联合氟维司群组的中位PFS为3.1个月(95%CI,2.0-3.7)(HRz0.50;95%CIz0.38-0.65;P.0001)用于PI3KAKT/PTEN疾病的患者。根据这些数据，FDA于2023

14、年批准了Capivasertib联合氟维司群用于治疗HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌患者,这些患者携带PIK3CAxAKT1或PTEN变异(至少一种)，在转移性治疗中接受过1种或多种基于内分泌的治疗方案后出现进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。FDAapprovesCapivasertibwithfulvestrantforbreastcancerfShceXPotinLinkedtnSEmii。PnnlOnNovember16,2023,theFoodandDrugAdministrationapprovedCapivasertib(Truqap,AstraZenecaPhar

15、maceuticals)withfulvestrantforadultpatientswithhormonereceptor(HR)-positive,humanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)-negativelocallyadvancedormetastaticbreastcancerWilhoneormorePIK3CAAKT1PTEN-alterations,asdetectedbyanFDA-approvedtest,followingprogressiononatleastoneendocrine-basedregimeninthemetastaticsettingorrecurrenceonorWithin12monthsofcompletingadjuvanttherapy.FDA批准Capivasertib联合氟维司群用于乳腺癌Stringer-Reasor强调了Capivasertib的独特给药方案，每天口服两次400mg,无论是否与食物一起服用，连续4天，然后停药3天。针对这些剂量水平，我们通常会告诉患者在周一开始