草酸铂的临床研究进展.docx

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1、草酸柏的临床研究进展摘要：伯类化合物是最常用的化疗药物，但顺钳和卡钳均存在不同程度的不良反应，从而限制了临床应用。第3代伯类化合物草酸销临床研究发现，无论单药还是联合化疗治疗大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优点，是理想的伯类药物。草酸钳(oxaliplatin,L-OHP)是第3代伯类衍生物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸钳。临床研究证明L-OHP具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受性强等优点。现就其临床研究作一介绍。临前研究L-OHP药理特性同其它伯类化合物，作用机制为L-OHP上钳原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟喋吟或鸟口票吟与腺喋吟之间，并使其断裂LlL从而阻断其复制和转录

2、，比顺伯(DDP)更有效。L-OHP与DDP在抑制RNA和蛋白质合成方面作用机制相似。体外实验证明，L-OHP对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与DDP耐药细胞无交叉耐药。对DDP耐药的HT29结肠癌细胞株、A2780卵巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对氟尿喀咤(5-FU)耐药的HT29和Caeo2结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系HT29和CaC02体外实验中，L-OHP与5-FU联合有协同作用，DDP与5-FU则无此作用。与其它细胞毒药物如CTX、DDP、CBDCA.拓扑特肯、吉西他滨和CPT-Il等均有协同增效作用2,3。美国国立癌症研究所观察研究

3、了DDP与L-OHP抗肿瘤活性,发现二者抗瘤谱不同,对DDP耐药肿瘤细胞仍有效,如L1210、LCD等4。利用小鼠进行药代动力学研究，发现小鼠注射L-OHP后，血浆钳的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射24小时后，体内伯主要分布在脾、肾和结肠，其它组织含量相对较少。在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显。二、？期临床试验L-OHP药代动力学与DDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24小时。给药3周后仍可测出残余伯，终末排出相很长。静脉注射L-0HP130mgm22小时,血浆总钳峰值为5.1gm

4、lo静脉滴注结束时50%的L-OHP与红细胞结合，50%仍游离于血浆中，在血浆中的L-OHP主要与血浆蛋白结合L-OHP主要经肾排泄,给药后48小时排出45%,11天排出57%,粪便排出很少6。extra等7于1990年进行了大规模I期临床研究，44例进展期大肠癌病人共实施了116周期L-OHP化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性，血小板减少与用药剂量相关。当L-OHP低于90mg/m2时无血小板下降，135mg/m215OnIg/m2时有13%发生，175mg/m2200Ing/m2时为28.5%。血小板减少总数低于WHO规定的11度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为

5、I、11度，红细胞数变化不明显。少数病人出现恶心、呕吐，腹泻少见。一项在法国和日本进行的I期临床研究，共175例，L-OHP血液系统毒性与EXtra结果相似，且多为轻、中度，其它毒性则少见。近期一项I期临床研究正在进行2,应用L-OHP和CPT-Il治疗26例进展期消化系癌，包括胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胆道癌和食管癌。先静脉滴注L-0HP2小时，滴完1小时后再静脉滴注CPTTl,每3周1次，并逐渐增加用药剂量。早期发现毒副反应轻微，但可并发末梢感觉神经炎，其最终结果有待进一步观察。1-0HP致末梢感觉神经炎为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经障碍，主要表现为肢体麻木和感觉迟钝。发生于咽部及

6、口角较少，受凉可诱发或加重病情。极个别病人发现肢体功能障碍，未见明显肝肾毒性，无毒性死亡病人。三、？期临床试验5-FU和亚叶酸钙(FA)是国内近年来治疗大肠癌的首选方案，国外则首选5-FU与干扰素。随着临床应用的不断深入，发现疗效虽较单药有一定提高，但仍不理想。自80年代L-OHP用于治疗大肠癌以来取得了很好的疗效，无论单药还是与5-FU联合,无论一线还是二线，无论对5-FU抗药还是对DDP抗药均显示了较高的疗效。法国BeCoUarn等8进行了多中心临床11期研究，研究对象为以往未治的转移性大肠癌38例，采用L-OHP单药治疗。其中原发于结肠30例、直肠8例，平均年龄67岁，一般情况较好，大多

7、数病人存在1或2个转移灶。L-0HP130mg/m2静脉滴注，每3周1次。37例可评价疗效。其中部分缓解(PR)10例，有效率27%,与作为一线治疗的5-FU和FA疗效相媲美。稳定病人38%。中位缓解时间4.2个月，1年生存率53%,中位生存时间12个月余。副作用完全可以耐受，个别病人血液系统毒性11I度，13%的病人并发HI度末梢感觉神经炎，主要表现为肢体末端感觉障碍和麻木。machouer等9观察了经组织学证实的109例大肠腺癌，应用L-OHP二线治疗。所有病人以往均应用过5-FU并对其产生抗药性，病人一般情况好。L-OHP130mg/m2静脉滴注，每3周1次。所有病人分为A、B两组，总有

8、效率10%左右，两组稳定病人分别是31%和42%,中位生存时间分别是8.5个月和10个月。末梢神经炎发病率In级34%、IV级11%。Levi等应用5-FU、FA和L-OHP治疗转移性大肠癌也取得了相似的疗效，且毒副作用少见。由FaiVre等10和Di6ras等11应用L-OHP联合治疗复发性和进展期卵巢癌也取得了60%以上有效率，未发现严重毒副反应和治疗相关性疾病。近期由EORTC发起的临床11期试验正在进行，研究对象为对伯类有抗药性的进展期卵巢癌病人，主要是将L-OHP与紫杉醇疗效进行对比，预计年底完成。另外，还有很多研究课题正在实施，其临床疗效和副反应结果人们将拭目以待。四、？期临床试验

9、现今国外治疗大肠癌最新方案为L-OHP与5-FU、FA联合。1997年由Giacchetti等12进行了200例大肠癌病人IU期临床研究,所有病人随机分为两组（每组100例）。两组病人均应用5-FU每天700mgm2,FA每天300mg/m2,连续静脉滴注5天。B组病人于第1天加用L-OHPI25mgm2,静脉滴注，A组无效病人也加用L-OHP。两组病人一般情况相似，中位年龄61岁，所有病人均完成预期治疗。B组病人包括A组无效加用L-OHP者有效率达34%,而A组仅为12%,前者是后者的3倍（P0.001=o接受L-OHP治疗者缓解时间平均增加3.7个月，但两组生存时间相似，分别是19.4个月

10、和17.6个月，主要与A组一线无效加用L-OHP有关。更为重要的是B组21例、A组17例化疗后实施了治愈性外科手术，A组17例中有5例是加用L-OHP者，具体体现了L-OHP治疗大肠癌的重要性。从副作用看，单用5-FU和FA组毒副作用小，加用L-OHP主要副作用为腹泻，可能与5-FU和L-OHP两药蓄积有关。1997年Misset等13将L-OHP与CTX和DDP与CTX进行了对照研究，主要观察2种方案的安全性、疗效和缓解时间等。共182例随机分为两组,CTX用量相同，均为IoOOnlg/m2,L-OHP130mg/m2,DDPlOOmg/m2,每3周重复1次，均治疗6周期。两组病人分别接受4

11、50周期化疗，均安全、可行，近90%的病例L-OHP按计划量实施。因血液毒性，DDP降低到原计划量的85.7%,CTX也减少到原计划量的85%,应用L-OHP组只减到90.5%。尽管疗效相似，但应用L-OHP组耐受性明显优于DDP组。DDP组血液毒性是L-OHP组的2倍（140：70,P=0.01）oL-OHP可并发末梢神经炎，但无肾、耳毒性。有关L-OHP的很多研究正在进行，包括治疗非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌等，虽然未定论，但早期观察已初露锋芒。将要开展的In期试验有L-OHP单药或L-OHP与5-FU联合治疗前列腺癌和胃癌2。结语综上所述不难看出，L-OHP具有有效率高、安全

12、、广谱、化疗指数高等优点，对大肠癌和卵巢癌均有较高疗效，对其它肿瘤也有确切疗效，对DDP或5-FU抗药者仍有效，与其它化疗药如5-FU、CTX、DDP等有协同增效作用。临床研究发现，对于大肠癌和卵巢癌L-OHP无论单药还是联合用药，无论是一线还是二线治疗均表现出高度活性,而且毒副作用轻微，病人耐受性好。但可并发末梢神经炎，此毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经功能障碍。虽然已取得了有关L-OHP不少成功的经验，但仍需广大临床肿瘤学家继续探索，进一步观察L-OHP治疗其它肿瘤的疗效、毒副作用和巨大潜力。参考文献1 FinkD,ZhengH,NebelS,etal.CancerRes,1997

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