从COPD治疗指南到噻托溴铵临床应用演示文稿.ppt

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1、1从从 C O P DC O P D 治 疗 指 南 到治 疗 指 南 到噻 托 溴 铵噻 托 溴 铵 的 临 床 应 用的 临 床 应 用22011年年GOLD的定义的定义 COPDCOPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增强。致慢性炎症反应的增强。急性加重急性加重和和合并症合并症影响影响患者整体疾病的严重程度。患者整体疾病的严重程度。Global strategy for

2、the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2011.P23风险风险（急性加重病史）2 10mMRC,0-1CAT 2CAT 10 或CCQ 1风险风险（气流受限的GOLD分级）(C)症状少，高风险(A)症状少，低风险(B)症状多，低风险(D)症状多，高风险综合评估（综合评估（GOLD 2013年更新）年更新）4首次把急性加重写入评估项目首次把急性加重写入评估项目COPDCOPD评估评估（判断疾病的严重程度，指导治疗）判断疾病的严重程度，指导治疗）症状评估症状评

3、估 肺功能评价气流受限程度肺功能评价气流受限程度 急性加重风险评估急性加重风险评估 合并症评估。合并症评估。Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2011.P12135COPDCOPD综合评估的合理性综合评估的合理性6与社会脱节与社会脱节生活质量变差生活质量变差进一步加重进一步加重住院危险增加住院危险增加极度焦虑极度焦虑肺功能减退肺功能减退症状加重症状加重死亡率升高死亡率升高疾病负担沉重疾病负担沉重活动受限活动受限7

4、COPD Comorbidities心血管疾病心血管疾病骨骼肌功能障碍骨骼肌功能障碍代谢综合征代谢综合征骨质疏松骨质疏松抑郁抑郁肺癌肺癌GOLD 2011 如果存在上述合并症需适当治疗并密切随访主要合并症，最常见，最重要主要合并症诊断不足健康状态和预后差COPD患者常见轻度COPD最常见死亡原因COPD 合并症820102011获得当前控制减少未来风险缓解症状改善运动耐量改善生活质量Prevention of progression of diseasePrevention and treatment of complications and systemic effectsPreventio

5、n and treatment of exacerbation降低死亡率减少药物不良反应新的新的COPD管理目标管理目标合并症急性加重表型急性加重急性加重9缓解症状缓解症状改善运动耐量改善运动耐量改善健康状态改善健康状态预防疾病进展预防疾病进展预防和治疗急性加重预防和治疗急性加重降低死亡率降低死亡率Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 2011.P32GOLD提出稳定期提出稳定期COPD的治疗目标的治疗目标减少当前症

6、状降低未来风险10患者患者推荐首选治疗推荐首选治疗 替代治疗替代治疗其他治疗其他治疗ASABA(需要时需要时)或或 SAMA(需要时需要时)LABA或或 LAMA或或SABA+SAMA茶碱茶碱BLABA或或LAMALABA+LAMASABA+/或 SAMA茶碱茶碱CICS+LABA 或或LAMALABA+LAMAorLABA+PDE4-I或或LAMA+PDE4-IPDE4-ISABA+/或 SAMA茶碱茶碱DICS+LABA 和和/或或 LAMAICS+LAMAICS+LABA+LAMA,或或ICS+LABA+PDE4-I,或或LABA+LAMA,或或LAMA+PDE4-I羧甲司坦羧甲司坦 S

7、ABA+/或 SAMA茶碱茶碱COPDCOPD肺稳定期治疗药物肺稳定期治疗药物11Barnes PJ(1999;2000)COPD发病机制：发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路包括气道炎症和迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛12 气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多 气道的胆碱能调节气道的胆碱能调节Peter J.Barnes，Chest，200013稳定期治疗药物分

8、类稳定期治疗药物分类支气管舒张剂2受体激动剂SABA沙丁胺醇LABA福莫特罗抗胆碱能药物SAMA异丙托溴铵LAMA噻托溴铵甲基黄嘌呤类（茶碱等）糖皮质激素磷酸二酯酶-4 抑制剂支气管舒张剂/激素复方按需或规律使用可预防和减少症状（A级证据）14支气管扩张剂是支气管扩张剂是COPDCOPD症状控制的核心药物症状控制的核心药物如何选择抗胆碱能药、如何选择抗胆碱能药、2 2受体激动剂、茶碱类或联合治受体激动剂、茶碱类或联合治疗，取决于药物有效性及病人对治疗的反馈疗，取决于药物有效性及病人对治疗的反馈(症状是否能症状是否能控制、不良反应等控制、不良反应等)支气管扩张剂：支气管扩张剂：COPDCOPD稳

9、定期应用（稳定期应用（1 1）GOLD Update 201315预防或减少COPD症状应按需使用或长期规律使用支气管扩张剂长效抗胆碱能药物（LAMA）和长效2受体激动剂（LABA）使用方便，相比短效支气管扩张剂，更有效持续缓解症状相比使用一个支气管扩张剂，联合应用不同机制的支气管扩张剂能更好地改善疗效，减少不良反应风险GOLD Update 2013支气管扩张剂：支气管扩张剂：COPDCOPD稳定期应用（稳定期应用（2 2）16作用机制：作用机制：正常气道有一定的胆碱能张力，正常气道有一定的胆碱能张力，使气道轻微收缩使气道轻微收缩 在在COPDCOPD，气道狭窄，同样程度，气道狭窄，同样程度

10、的胆碱能张力会导致气道阻力明的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加显增加抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和M M受体的结合而发挥效应受体的结合而发挥效应正常正常 COPD乙酰胆碱乙酰胆碱迷走神经张力增高迷走神经张力增高 PoiseuillePoiseuille流体力学定律流体力学定律:R=8 L:R=8 L r4r4 R R指流体流经管道所遇到的阻力，指流体流经管道所遇到的阻力，指某种流体的粘滞系数（在人体是空气，应视为不变量）指某种流体的粘滞系数（在人体是空气，应视为不变量）L L指管理长度（在某一人体应视为不变量）指管理长度（在某一人体应视为不变量）r r指流体流经管道的半径

11、指流体流经管道的半径17气道内胆碱受体亚型气道内胆碱受体亚型 1.1.M1 胆碱受体：气道粘膜下胆碱受体：气道粘膜下腺体、肺泡壁、副交感神经节腺体、肺泡壁、副交感神经节；释放乙酰胆碱；支气管收缩；释放乙酰胆碱；支气管收缩反应反应 2.M2 胆碱受体：为抑制性反胆碱受体：为抑制性反馈调节受体馈调节受体；抑制胆碱能神经；抑制胆碱能神经节释放乙酰胆碱，节释放乙酰胆碱，3.M3 胆碱受体：存在于大、胆碱受体：存在于大、小气道平滑肌及气道粘膜下腺小气道平滑肌及气道粘膜下腺体。可使气道平滑肌收缩，选体。可使气道平滑肌收缩，选择性择性M3 胆碱受体阻断剂噻胆碱受体阻断剂噻托溴胺，可松弛气道平滑肌，托溴胺，可

12、松弛气道平滑肌，副交感神经副交感神经结结节后胆碱能神经节后胆碱能神经气道平滑气道平滑肌肌神经肌肉神经肌肉接头接头节前胆碱能神经节前胆碱能神经18噻托溴铵对噻托溴铵对MM3 3选择性更强选择性更强异丙托溴铵 0.11 0.035 0.26中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体解离半衰期(小时)M1 M2 M3 Disse B et al.Life Sci(1999)19噻托溴铵噻托溴铵长效抗胆碱药的药理作用机制长效抗胆碱药的药理作用机制M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多副交感神经节乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体()M3-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆

13、碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392Peter J.Barnes，CHEST 2000;117:63S 66S20基线基线 噻托溴铵噻托溴铵 COPD患者患者吸气的高分辨率吸气的高分辨率CT图像图像支气管扩张反应的支气管扩张反应的CT形态测量学形态测量学 使用支气管扩张剂后使用支气管扩张剂后 使用支气管扩张剂后 使用支气管扩张剂前 21健康相关生活质量健康相关生活质量致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡气体陷闭气体陷闭呼气气流受限呼气气流受限过度充气过度充气生理机能

14、失调生理机能失调活动减少活动减少运动能力下降运动能力下降急性加重急性加重COPD呼吸困难呼吸困难噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵多环节阻断恶性循环多环节阻断恶性循环噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵22噻托溴铵长期维持治疗：强效缓解气体陷闭噻托溴铵长期维持治疗：强效缓解气体陷闭胆碱能神经张力增高是胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的可逆因素发病机理中的可逆因素持续非特异性炎症致胆碱能张力增高持续非特异性炎症致胆碱能张力增高COPDCOPD患者气道中患者气道中M M受体表达增加受体表达增加噻托溴铵是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂

15、噻托溴铵是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICSLABA/LABA+ICS用药安全性优于用药安全性优于LABA/LABA+ICSLABA/LABA+ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据231 2 3 42013 GOLD 关于噻托溴铵的描述24噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所需吸入ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症。噻托溴

16、铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高相关生活质量，减少急性加重风险，降低重度急性加重引起的住院风险，降低全因病死率。联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。协同作用提高疗效2013GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述减少ICS用量25ICS可改善症状、生活质量、减少急性加重不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用建议用于高风险（肺功能重度下降或急性加重频繁）的患者对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限2013GOLD 关于ICS的描述26支气管舒张剂是控制症状的核心用药支气管舒张剂是控制症状的核心用药激 素吸入优于口服（A级证据）长效优于短效（A级证据）联用优于单用:可2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据）支气管扩张剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）茶 碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）2013 GOLD27Brusasc