甲亢新进展.ppt

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1、Graves病病 甲亢甲亢Follicles:the Functional Units of the Thyroid GlandFollicles Are the Sites Where Key Thyroid Elements Function:Thyroglobulin(Tg)Tyrosine Iodine Thyroxine(T4)Triiodotyrosine(T3)GravesGraves （最常见，占所有甲亢的最常见，占所有甲亢的85%85%）多结节性甲状腺肿伴甲亢多结节性甲状腺肿伴甲亢(毒性多结节性甲状腺肿毒性多结节性甲状腺肿)甲状腺自主高功能腺瘤（甲状腺自主高功能腺瘤（Plum

2、mer diseasePlummer disease）碘甲亢碘甲亢垂体性甲亢垂体性甲亢HCGHCG相关性甲亢相关性甲亢 发病率发病率可发生于任何年龄，多见于可发生于任何年龄，多见于30-5030-50岁女性岁女性 国外的研究国外的研究 0.4-0.9/1000/0.4-0.9/1000/年年 我国的研究我国的研究 女性的发病率约为女性的发病率约为2-3/1000/2-3/1000/年年Graves病病 又称毒性弥漫性甲状腺肿又称毒性弥漫性甲状腺肿 器官特异性自身免疫性病器官特异性自身免疫性病 临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿突眼、胫前

3、粘液性水肿 女性高发，女性：男性女性高发，女性：男性=4 6：1 GD的病因目前尚不明确，其发病的的病因目前尚不明确，其发病的家族性家族性提示遗传易感性提示遗传易感性在其发病中起相当大的作用，同卵双生子中相继发生在其发病中起相当大的作用，同卵双生子中相继发生GD者者约占约占30%。*目前认为多种目前认为多种遗传因素遗传因素与与GD的发病相关。的发病相关。GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3、DQA1*0501、HLA-Bw46等）、等）、CTLA-4基因和其他一些与基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如特征性相关的基因（如GD-1,

4、-2,和和-3）。）。*某些某些环境因素环境因素对对GD的发病也起一定的作用，被视为的发病也起一定的作用，被视为GD的危的危险因素，如细菌感染（肠耶森杆菌险因素，如细菌感染（肠耶森杆菌,Yersinia enterocolitica）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等。染色体基因等。*目前公认目前公认GD的发生与的发生与自身免疫自身免疫有关。有关。TSH受体抗体（受体抗体（TRAb）与）与TSH受体结合而产生类似于受体结合而产生类似于TSH生物学效应是导致生物学效应是导致GD时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状腺

5、细胞增生的主要原因。腺细胞增生的主要原因。甲状腺自身抗体甲状腺自身抗体TRAb(TSH受体抗体受体抗体)又称又称TBII包括包括:*TSAb(TSH受体刺激抗体)TSAb与TSH受体结合产生类似TSH的生物效 应，是GD直接的致病原因 *TSBAb(TSH受体阻断抗体)TSBAb与TSH受体结合后则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素的产生,引起甲减IFN aT 细胞细胞B 细胞细胞抗体（抗体（TRAb）Graves甲亢甲亢病毒病毒pDC甲状腺细胞甲状腺细胞MHC/TSHR（类抗原递呈）类抗原递呈）甲状腺细胞甲状腺细胞调调 控控 机机 制制Treg 甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺

6、激素分泌过多症候群 弥漫性甲状腺肿大弥漫性甲状腺肿大 甲亢眼症甲亢眼症 浸润性皮肤病变浸润性皮肤病变临床表现临床表现 甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低-神经系统：神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统内分泌系统：交感兴奋消化系统：消化系统：多食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：生殖系统：月经减少

7、、阳痿、男性乳房发育-造血系统：造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少体征体征 *甲状腺：Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节 单纯性突眼单纯性突眼(非浸润性突眼非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，眼裂增宽;4.von Graefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：(Graves眶病眶病(浸润性眼征浸润性眼征)1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视

8、、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全 实验室诊断实验室诊断实验室诊断实验室诊断TBG(甲状腺素结合球蛋白)TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3)0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4)0.02 TT4结合型T4 99.98 TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放治治 疗疗一般治疗一般治疗 绝对忌碘绝对忌碘:海产品海产品,盐盐,碘酒碘酒,药物药物(如善存如善存,胺碘酮胺碘酮)注意休息、避免感染注意

9、休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给心悸明显者给受体阻滞剂受体阻滞剂抗甲状腺药物等手术131IVaidya et al Clin Endocrinol 2008ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗治治 疗疗 病情轻病情轻 甲状腺轻中度肿大甲状腺轻中度肿大 年龄在年龄在2020岁以下岁以下 妊娠甲亢妊娠甲亢 年老体弱或合并严重年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受心、肝、肾疾病不能耐受手术者手术者 对药物过敏对药物过敏 甲状腺特别肿大甲状腺特别肿大 难以长期服药或随访难以长期服药

10、或随访 腺瘤引起的甲亢腺瘤引起的甲亢 哺乳妇女哺乳妇女抗甲状腺药物（抗甲状腺药物（ATD）ATD 目前临床应用的主要药物目前临床应用的主要药物包括：包括：甲巯咪唑（甲巯咪唑（MMI，他巴唑），他巴唑）卡比马唑（卡比马唑（CMZ，甲亢平），甲亢平）丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTU）英文文献多称为英文文献多称为thionamide（硫酰胺）（硫酰胺）ATD的作用机制：的作用机制：作用于甲状腺过氧化物酶作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联碘化甲腺酪氨酸的偶联PTUPTU可以通过抑制外周组织中的可以通过抑制外周组织中的I I型脱碘酶的活性，从而使

11、外周型脱碘酶的活性，从而使外周组织中组织中T T4 4转化为转化为T T3 3减少减少可抑制甲状腺内细胞因子的产可抑制甲状腺内细胞因子的产生生改变甲状腺球蛋白的构像，使改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解其不易碘化和裂解抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长能和生长ATD治疗的作用机制治疗的作用机制 抑制甲状腺素合成（碘化过程）抑制T4向T3转化（PTU600mg/d）免疫调节作用 降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体 诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞 增加抑制性T淋巴细胞，减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞 减少HLA II类抗原

12、表达 ATD的不良反应的不良反应 ATD不良反应总的发生率约不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和，他巴唑和PTU均可引起，低均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲

13、亢本身引起或应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由是由ATD引起。引起。严重不良反应包括严重不良反应包括 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 药物性肝损害药物性肝损害 ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎 剥脱性皮炎剥脱性皮炎粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 发生率为发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，是最严重的不良反应，PTU和和MMI均能引发，但均能引发，但MMI用量低于用量低于10mg/日时很少发生。日时很少发生。一般于治疗的前一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等发热、感染等 白细胞白细胞31

14、09/L，中性粒细胞，中性粒细胞1.5109/L应应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（落细胞刺激因子（G-CSF）ATDATD致致肝损肝损发生率低于发生率低于0.5%，机制不清，机制不清，多由多由PTU引起。引起。ATDATD引起的肝损害多见于用药后引起的肝损害多见于用药后3 3个月内据报道最早可在服个月内据报道最早可在服药药1 1天内发生最长者可在天内发生最长者可在1 1年后发生年后发生 PTUPTU肝损害肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示。活检显示以不以不同程度的肝细胞坏死为主同程度的肝细胞

15、坏死为主 主要表现为转氨酶升高主要表现为转氨酶升高 他巴唑肝损害以肝内淤胆为主他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症 主要表现为胆红素升高主要表现为胆红素升高ANCA阳性小血管炎阳性小血管炎vANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。肌肉关节疼痛等症状，肾

16、脏损害常见。vPTU引起的引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病反应引起的自身免疫性疾病v应立即停用应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗炎药、糖皮质激素治疗 硫脲类药物的的药理硫脲类药物的的药理MMIPTU与血清蛋白结合与血清蛋白结合很少很少80%-90%血清半衰期血清半衰期4-6小时小时1-2小时小时药物代谢药物代谢肝病肝病减少减少正常正常肾病肾病正常正常正常正常胎盘通过胎盘通过多多 少少乳汁浓度乳汁浓度高高低低*临床上临床上MMI可以一天单次服用，而可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。需要一天分三次服用。*PTU可抑制外周可抑制外周T4转化为转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。治疗。MMZ vs PTUNakamura et al JCEM 2007MMZ 在生化方面在生化方面的优越性的优越性 -大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量MMZ副作用少副作用