自发性脑出血的诊疗研究进展.ppt

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1、l脑出血脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是指非外伤性脑实质内的出血，根据出血部位不同分为深部出血和脑叶出血。近年来在ICH的病因与发病机制、诊断、内外科治疗、预后等方面的研究取得了显著的进步。l一、流行病学一、流行病学l 全世界发生率为10-20/10万人口，约占全部中风的12-15，且随年龄增大而相应增加，男比女多，尤其是55岁以上者，黑人和日本人也多见。l二、病因、发病机制和临床表现二、病因、发病机制和临床表现l1、高血压、高血压l 高血压是所有自发性脑出血最重要且可预防的危险因素，占ICH病人病因的75。高血压增加ICH的危险，尤其是年龄在55岁以上未服

2、降压药者或吸烟者更是如此。l高血压严重性与ICH之间存在一个量效关系曲线。l研究证明初始血压与以后发生的ICH有关，特别是初始血压不到110、110-139、140-179、180或以上mmHg者ICH年发生率分别为0、30、113、252/10万。l大量研究研究显示：高血压直接损害或加重普通年龄相关脑小动脉的负担和磨损，最终导致ICH的发生。l2、脑血管淀粉样变（、脑血管淀粉样变（CAA）l CAA是指嗜刚果红的淀粉样蛋白沉积在脑皮质和软脑膜血管壁内，长期被认为是无高血压或凝血病的老年人ICH的病理基础。l CAA为一般沉积于皮质和皮质下动脉、小动脉和毛细血管，而该部位为高血压脑出血的好发部

3、位，所累及的动脉中层和外膜几乎完全被该物质取代，易引起动脉破裂或发展为粟粒样动脉瘤，最后造成脑出血。l3、低胆固醇血症、低胆固醇血症l大量研究证实血清胆固醇小于4.1mmol/L时，ICH发病率高或死亡率高，特别是伴有高血压、遗传因素如编码亚基的因子（参与交联纤维蛋白的形成）的变异者更是如此。l4、血管结构病变、血管结构病变l潜在的血管结构病变是可能被发现且可治疗的另一种原因。10的动脉瘤破裂引起ICH。动静脉畸形、海绵状血管瘤和肿瘤是引起小部分ICH 的其它结构病变原因。血管畸形可引起4-5的ICH，是年轻人ICH的主要原因。l5、以前的缺血性中风、以前的缺血性中风l急性脑梗死出血转化被认为

4、是溶栓引起的ICH的原因之一，不仅在急性脑梗死，而且在心肌梗塞的病人接受全身溶栓治疗时均可出现。l以前的脑梗死可使自发性ICH相对危险率增加5-22倍。l6、凝血病、凝血病l凝血功能障碍、使用抗凝药等血液学的原因占全部ICH的8，其中华法令抗凝治疗者引起ICH最多。l7、药物滥用、药物滥用 l它是最后考虑的原因，占全部ICH0.5 l但在青少年和年轻人中的比例较高，尤其是可卡因和苯丙胺的滥用常见。l去甲麻黄碱、升压药或肾上腺素能激动剂也可引起ICH，尤其是持续或大剂量使用时。l8、酗酒、酗酒l酗酒在西方国家很常见，可增加脑实质和蛛网膜下腔出血的危险。l最近芬兰的一个大样本荟萃研究发现，饮酒与I

5、CH呈“I”型量效关系，但趋势不明显。l9.ApoE等位基因l ApoE基因在人体中有三种等位基因：2、3（最常见的形式）和4,ApoE的等位基因2和4是与脑叶出血密切相关的基因型。l10、ICH的复发的复发 l是指一次出血完全停止后，再一次血管破裂出血l近年来研究表明ICH不是一种单时程疾病，复发性ICH并不少见，且病死率、致残率较高，预后不良。l再出血的部位多为脑叶-脑叶型，基底节-基底节型，几乎与首次病灶不同，好发于对侧，尤其是基底节-基底节型。l复发时间易发生于首次ICH后不久。l复发原因很多，但以高血压和CAA为主。研究表明ICH复发与血压控制不良密切相关。l11、脑出血后的继续出血

6、、脑出血后的继续出血l是指一次出血不断发展，在一定时间内血液成分从病变血管不断渗漏的过程，可使血肿扩大，脑组织移位加重，多在24小时内发生，其原因和发生机理目前尚无统一认识。l(1)血肿扩大的发生率与时间：l脑出血后是否存在继续出血是由脑CT上血肿扩大来判断的。l脑出血后继续出血的发生率报道不一。大量研究证实脑出血继续出血多在24小时内发生。l(2)影响继续出血的相关因素:l脑出血后继续出血的原因和发生机理目前尚无统一认识。l可能与年龄、血压、血管病理学改变、出血部位、机体的凝血状态、血肿形态、慢性肝病、卒中史、长期饮酒和服用阿斯匹林等因素有关。l(3)血肿扩大的后果：l严重血肿扩大的最终后果

7、常常是脑组织移位加重，引起脑疝，导致早期死亡。l由于血肿扩大常常发生在24小时内，而血肿周围组织的水肿常常于24-48小时内达到高峰，所以24小时内症状进行性加重，常常提示活动性出血或血肿扩大。l首次CT血肿大小、活动出血速度、血肿最终体积、出血部位、颅内代偿能力及早期血肿周围组织水肿程度等其它个体差异，可能与病情恶化有关。l12、血肿周围局部血流量（rCBF）变化l以前的临床研究已证实ICH后出现CBF广泛减少，不仅仅局限在病灶周围，还可累及双侧半球，甚至对侧小脑半球。l而最近进行的一些临床研究显示ICH后并未出现CBF的减少，未发现血肿周围缺血、缺氧的证据。l13、脑水肿脑出血病人病情恶化

8、或死亡的重要原因是出血后脑水肿导致的脑疝形成。近年来，随着对脑出血的研究不断增多，对脑出血后脑水肿的病理机制有了新的认识。l(1)脑出血后脑水肿的分类:l分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿，主要是根据血脑屏障是否受到损伤。l血管源性水肿的形成是血脑屏障受损及通透性增加，水肿液为血浆成分的漏出。l细胞毒性脑水肿则是细胞毒性物质的作用导致细胞能量代谢发生障碍，细胞内外正常离子浓度梯度消失。l(2)脑水肿产生的病理机制:l缺血因素 l血肿成分凝血酶、血红蛋白、血小板和白细胞、血浆蛋白 l 脑出血后水肿形成是导致脑组织结构和功能损伤的重要原因之一。脑出血后水肿产生迅速,在脑出血后12 h 即可出现,并

9、呈进行性加重,24 h 达高峰,持续45 d 后开始消退，一般持续约两周左右。l脑出血患者如经规范保守治疗2 周,临床症状无改善或由好转而再次加重或出现新的症状，复查头颅CT 原发灶无加重或无新病灶出现而原病灶周边水肿带增宽,即可诊断为迟发性脑水肿。l 迟发性脑水肿持续时间长，水肿程度重，对脑组织结构和功能损伤严重，加重病情，影响预后。而迟发性脑水肿的机制，目前尚不清楚，主要与血红蛋白的毒性作用、补体的激活以及炎症反应等有关。l 脑出血后迟发性脑水肿产生的机制相当复杂。多种因素参与了脑出血后迟发性脑水肿的形成。目前认为迟发性水肿机制与补体系统的激活、红细胞溶解后血红蛋白的释放及炎性介质的参与等

10、有关。l正常情况下,脑内补体系统的激活和抑制处于平衡状态。脑出血时,脑实质内补体系统的激活，从而破坏脑内原有的平衡。动物实验研究证实,脑实质内补体系统的激活在迟发性脑水肿起重要作用,消耗体内补体可减轻脑出血后早期和迟发性脑水肿。补体的级联反应通过触发多种机制发生 脑出血时补体介导的损害主要有3 种途径:l(1)直接破坏血脑屏障,引起脑水肿;l(2)通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡;l(3)引起炎性细胞因子释放、增加凝血酶的产生,加重脑损伤。1.1.直接破坏血脑屏障,引起脑水肿l补体激活产生大量过敏毒素C3a 和C5a,促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎症介质组胺,导致血管通透性增加,破坏血

11、脑屏障;C5a 与血管内皮上的受体结合后产生自由基,杀死内皮细胞,也可产生弹性蛋白酶以扰乱内皮细胞间连结,改变血脑屏障的通透性,从而破坏屏障功能。膜攻击复合(MAC)可发挥旁观者效应,插入损伤神经周围的血管平滑肌细胞膜破坏血脑屏障。1.2通过膜攻击作用使红细胞溶解、神经元死亡l激活补体末端途径产生C5b9(MAC),可直接插入细胞表面,形成双向亲水孔道,使Ca2+内流,细胞内电解质丢失,最终细胞发生渗透性溶解死亡。C5a 对神经细胞凋亡起直接神经毒性作用,而脑出血后神经细凋亡又可加重继发性脑损害。1.3引起炎性反应l激活的补体片段可触发Ca2+反应,激活Ca2+相关的第二信号系统,引起趋化性细

12、胞因子IL28 合成,使血管内皮表达黏附分子使白细胞进入脑实质,释放蛋白酶和氧化酶,破坏细胞膜结构和功能。MAC还可沉积于细胞膜,引起细胞膜渗透性增加和细胞水肿。MAC也可直接激活单核细胞,导致细胞因子、活性氧自由基和金属基质蛋白酶等的产生,引起迟发性神经元死亡,加剧炎症反应。l 脑出血后红细胞在补体的作用下溶解破裂释放Hb,而Hb 对神经组织具有毒性作用。试验表明Hb 的毒性作用是通过其降解产物(铁、胆绿素及CO)导致的。l血红素加氧酶-1(HO-1)作为血红素降解的起始酶和限速酶,在Hb 的病理损伤中起着重要的作用。脑出血后,Hb 的释放是诱导HO-1激活的主要原因。脑出血后HO-1表达上

13、调，在出血后第3 天达到高峰,并可持续很长时间，非铁血红素在出血后1-2周达到高峰。应用HO-1抑制剂能够明显减轻Hb 导致的迟发性脑水肿。l2.1铁和氧化应激l大量证据表明,铁和氧化应激与脑出血后迟发性脑水肿有密切关系。红细胞溶解后释放大量的Hb,产生大量的血红素,同时诱导HO-11的明显上调,导致代谢产物瀑布式的释放。l铁在脑内可达到很高水平。脑内铁超载可通过多种途径引起脑损伤,其中公认的途径是通过脂质过氧形成自由基,自由基攻击DNA和引起脑氧化损伤。脂质过氧化导致神经元脂膜和亚细胞器受损,Na-K-ATP酶等失活,导致离子转运障碍,大量的水钠滞留于细胞内;同时会破坏血管内皮细胞,导致血脑

14、屏障结构受损、血管通透性增加、产生细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。2.2 Hb的降解产物胆绿素和CO的损伤作用l胆绿素在胆绿素还原酶催化作用下很快生成胆红素,大量胆红素的堆积会导致对神经系统的毒性作用。胆红素造成脑损伤的机制主要有以下几个方面：1抑制突触间小囊泡的蛋白质磷酸化；2干扰高能磷酸盐的水；3降低线粒体的活性；4干扰DNA的合成；5干扰蛋白质的合成；6影响离子转运。CO 类似于NO,能引起脑组织损伤。l 许多研究表明，脑出血后存在明显的炎症反应，炎症反应参与了脑出血后继发性脑水肿的病理生理过程。实验性脑出血研究结果显示，在脑出血12h内血肿周边毛细血管周围即有中性粒细胞和单核细胞渗出，

15、于2-3d达到高峰，并持续1 周左右.l 3.1细胞因子可能直接作用于血管内皮细胞影响其通透性而致脑水肿;还可能脑血肿周围的多核白细胞聚集和激活释放炎症介质、诱导粘附因子的合成与释放加重脑水肿;还可能通过破坏血脑屏障,引起血脑屏障的通透性增加而导致脑水肿;炎性反应导致局部血管痉挛甚至栓塞,引起的脑血肿周围脑组织缺血缺氧可能促进脑水肿形成。l3.2神经系统内的小胶质细胞与血液中的单核巨噬细胞极为相似。正常情况下，小胶质细胞处于休眠状态，当脑出血后，小胶质细胞迅速被激活一方面通过吞噬作用对神经细胞造成损伤；另一方面通过分泌或释放炎性因子和其他细胞毒性物质对神经细胞造成损伤。l脑出血后血肿压迫引起周

16、围脑组织缺血以及血液循环障碍、酸中毒和和代谢紊乱,血浆和细胞中的血管活性物质引起血管痉挛、血管扩张或通透性改变,红细胞毒性效应和血红蛋白裂解产物导致的水肿形成与血脑屏障破坏促进了出血区脑水含量的增加,血浆中的膜性成分及胞内大分子物质经组织间隙渗透入脑组织,加重脑水肿,促进颅内压增高,甚至产生脑疝。因此,积极治疗脑水肿是改善脑出血预后的关键。l1.1甘露醇l甘露醇为治疗脑水肿常用药,它通过渗透作用使脑组织脱水,减轻脑细胞周围水肿及间质水肿,降低颅内压,保护脑细胞。其脱水效果并非与其使用剂量和次数呈正相关,而是随着甘露醇的使用次数的增加,脱水效果反而减弱,甚至可加重脑水肿。l1.2速尿l速尿为强效利尿剂,主要通过抑制肾小管对N a+、K+、Cl-的重吸收而利尿,近年研究发现速尿还可抑制N a+进入正常和受损的脑组织与脑脊液,使脑水肿减轻,而且能降低脑脊液的生成速率,降低颅内压,有利于水肿液的消散。与甘露醇联合交替使用,甘露醇用量及用药次数相应减少,又避免了颅内压的“反跳”,延长脱水时间,避免并发症的发生。l1.3甘油l甘油主要通过提高血浆晶体渗透压起作用。它在肝脏分解成二氧化碳并产生热量,