伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病3例.docx

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1、病例介绍患者女性，57岁。主因“突发右侧肢体活动不灵、言语不利13h”于年月日至医学院附属医院门诊就诊。患者于13h前无明显诱因出现右侧肢体活动不灵、言语不利，右上肢抬举费力、持物欠稳，不能自行站立行走，言语含糊不清，可理解他人语言，表达尚可，症状持续不缓解。急诊行头颅CT检查示：右侧基底节区、脑桥腔隙性脑梗死，脑白质疏松改变。为进一步诊治收入神经内科。既往史否认高血压、糖尿病、冠心病史；否认吸烟、饮酒史；否认近亲结婚史；患者父亲57岁时因“脑梗死”去世，三弟53岁患“脑梗死”，目前生活不能自理。查体血压130/8OmmHg,双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率82次/分，律齐，各瓣膜区未闻

2、及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及肿大。神经系统查体：神志清楚，精神可，言语清晰度、流利度下降，无感觉性失语、运动性失语和命名障碍，咽反射正常，右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，右上肢肌力4级、右下肢肌力3级，四肢肌张力增高，双侧腱反射（+）,双侧BabinSki征阳性，双足内翻，右侧面部及上下肢痛温觉减退。NlHSS评分6分。洼田饮水试验1级。辅助检查血清同型半胱氨酸22.75Umol/1.；1.D1.-C3.12mmol1.;血常规、血沉、肝功、肾功、血糖、电解质、凝血常规、甲功三项、心肌酶谱、免疫功能检测、风湿三项、抗核抗体谱、脂抗体三项、血管炎三项均未见异常。头颅MRI（201

3、9-01-21）：双侧外囊及脱胀体、前颠极、双侧放射冠、双侧半卵圆中心高信号；脑桥、双侧额顶枕叶、基底节区、放射冠区多发腔隙性脑梗死并部分软化；双侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变（图1）。T2F1.AIR显示典型的双侧外囊、颍极、放射冠区、半卵圆中心对称性白质病变（箭头所示）。图1患者头颅MRI影像头颅MRA（2019-01-21）：左侧大脑后动脉多发狭窄；左侧胚胎型大脑后动脉；左侧大脑前动脉Al段狭窄；脑血管动脉硬化改变。心电图、心脏血管超声、颈部血管超声及TCD等检查（2019-01-22）均正常。出院诊断多发腔隙性脑梗死CADASI1.诊疗经过入院后予阿司匹林100mg/d抗血小板聚集，阿托伐

4、他汀钙片20mgd稳定斑块及改善侧支循环等治疗。该患者表现为卒中样发作，影像学检查发现腔隙和白质高信号等脑小血管病的影像学标志，考虑缺血性卒中。本例患者双侧大脑半球多发脑梗死，颅脑MRA仅提示左侧血管多发狭窄，右侧大动脉未见异常，结合病灶大小、临床表现及影像检查，根据TOAST分型，考虑为小动脉闭塞导致的脑小血管病。脑小血管病种类较多，包括动脉硬化性脑小血管病、脑淀粉样血管病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASI1.）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASI1.）、遗传性视网膜血管病伴脑白质营养不良、Fabry病、炎性或免疫因素介导的脑小血

5、管病等。该患者父亲和弟弟均有脑梗死病史，颅脑MRl表现为广泛脑白质病变及多发基底节区腔隙性脑梗死，无高血压、吸烟史等卒中危险因素，无反复脑叶出血、皮质微出血等其他病因证据，考虑遗传性脑小血管病可能性大。为明确诊断，入院3d后行基因检测，结果显示N0TCH3基因外显因子EXON4,c.544CT（p.Argl82Cys）（杂合）位点发生错义突变，该突变被HGMD收录为病理性变异位点（PMlD：8878478）；HTRAl基因外显子未见病理性突变。患者诊断为CADASI1.。治疗12d后症状明显改善，可自行站立行走，步态拖曳，遂办理出院。出院查体：言语稍欠清晰、流利，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌稍偏右，右

6、上肢肌力5-级、右下肢肌力4+级，右侧面部及上下肢痛温觉稍减退。NlHSS评分4分。讨论本例患者为首次卒中发作，临床表现为失语和右侧偏瘫，极易误诊为左侧大动脉狭窄导致的大动脉粥样硬化性病变。仔细追问病史后得知其有脑梗死家族史,无导致心脑血管疾病的相关基础疾病，结合影像学检查怀疑为脑小血管病变,进一步行基因检测后确诊为Cadasi1.o通过本病例的逐层分析，提示对于初次发生卒中的患者，如果是非老年患者且无相关的血管危险因素，除及时行影像学检查外，还应考虑到遗传性脑血管病的可能性。CADASI1.于1977年由SOUrander等首先报道，临床少见，发病率为2/10万5/10万，多中年起病，有明显

7、的家族遗传倾向，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管危险因素，本例患者与既往报道相符合。CADASA1.的典型进程分为三个阶段，2040岁：频发先兆性偏头痛，影像学有明确的脑白质病灶；4060岁：缺血性小卒中反复发作、多发腔隙性脑梗死、脑白质融合灶；60岁以后：多伴有皮质下痴呆与假性延髓性麻痹。本例患者仅表现为第二进程的脑梗死症状，且为初发，临床上较易误诊。CADASl1.的初步诊断目前主要依靠影像学检查，常见的影像学表现包括：病灶多在侧脑室周围、半卵圆中心的皮质下白质病变（前颍极、骈脏体和外囊好发）对称分布，范围与疾病严重程度呈正相关，也可以出现在脑桥、中脑、骈胀体，但皮质通常不受累。Wang

8、认为双侧颁叶前部高信号诊断CADASI1.的敏感性和特异性均较高，分别为90%和100%。StOjanoV等也认为前颍叶受累较外囊受累更具特征性，可作为与其他脑小动脉病鉴别的重要指标。CADASI1.患者多伴颗、顶叶和额叶白质、内囊、外囊、基底节、丘脑和脑干（脑桥为多）等部位的脑白质高信号，是该病较独特的影像学表现，本例患者的颅脑MRI的病变特点完全符合此征象。结合影像学诊断CADASI1.时，需注意其与CARASI1.和1型强直性肌营养不良（Fnyotonicdystrophytypel,DMl）鉴别。三者MRl神经影像学比较相似，但CARASI1.为隐性遗传性突变，以20-30岁近亲结婚者

9、多见，多有秃发、腰痛病史，无偏头痛和嗜钺颗粒沉积，基因检测可见10号染色体的HTRAl基因突变。CADASl1.的颍叶、外囊、基底节区微出血发生率高于DM1.本例患者基因检测显示NOTCH3基因外显因子EXON4,c.544CT（p.Argl82Cys）（杂合）位点发生错义突变，HTRAl基因外显子未见病理性突变，从而确诊。皮肤、肌肉活检发现血管平滑肌细胞表面嗜钺颗粒沉积及基因检测有NOTCH3基因突变是诊断CADASI1.的金标准。Wang等报道我国大陆CADAS11.家系基因突变约85%发生在第4和第3外显子上，其次为第11外显子。研究表明，携带不同外显子突变的CADASI1.患者其首发临

10、床症状可能存在差异，例如第4外显子突变的患者以运动和语言障碍起病多见，本病例以右侧肢体活动不灵和言语不利起病,是典型的第4外显子突变的患者；第11外显子突变的患者以头痛起病多见，而非突变热点（第19、20外显子）突变的患者以认知障碍起病多见。CADASI1.患者颅脑MRl上有特征性的脑白质病变,但其临床症状不够典型，容易与脑梗死、脑出血等相混淆,本病例以肢体活动不灵和言语不利为始发症状，因此CADSI1.病例经常被忽略或误诊。本例提示对于不明原因的脑梗死、偏头痛、认知障碍等，若无常见脑血管病危险因素，颅脑MRl可见双侧对称性脑白质病变，要考虑到CADASI1.的可能性，进一步行基因检测或皮肤、

11、肌肉活检有助于明确诊断。目前尚未完善该家系其他成员的基因筛查，未来将进一步追踪随访以期建立完善的家系图谱。患者，男，64岁【主诉】头晕伴行走不稳10天【现病史】患者于年月出现左侧肢体力弱，就诊当地医院考虑为“脑出血（右侧基底节区）”，经治疗后遗留左侧肢体力弱，生活尚可自理；年月再发左侧肢体力弱，完善相关检查后考虑“脑梗死”，后转厦门某医院续治；此次缘于入院10天前（2024-01-16）中午上厕所起身后突发头晕，视物旋转，呕吐胃内容物，伴左侧肢体力弱，无意识不清、呼之不应，无四肢抽搐，无气促、呼吸困难，家属遂急送至厦门某医院急诊科，时测血压150/9OmmHg,急查头颅CT提示“右侧小脑半球稍

12、高密度影，考虑出血灶”，遂收住神经内科，入院后完善相关检查，予调控血压、调脂稳斑、抗眩晕、营养神经、抗感染、止痛、预防并发症及对症支持等治疗，病情好转后出院，出院诊断：1.脑出血（右侧小脑半球）2.脑小血管病3.高血压病（1级极高危），出院后遗留左侧肢体力弱，今为求进一步系统诊疗，门诊拟“脑出血”收入住院。【既往史】发现高血压20余年，平素不规律口服“络活喜”降压，血压控制尚可。【家族史】父母及哥哥、妹妹有类似疾病史，但未确诊。11234A549患病男性未患娜男性患者【专科查体】神清，颅神经检未见异常；运动系统：抬头肌力正常，左上肢肌力5-5-4-4级,左下肢肌力4-4-4-4级，右侧肢体肌力

13、5级，双侧肢体肌张力正常。双侧腱反射(+)o双侧腹壁反射正常。左侧BabinSki(+),余(一)；右侧未引出，双侧Hoffmann(+)o感觉检查：双侧深浅感觉及皮层复合觉减退。共济检查：左侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫胫试验欠稳准，右侧尚可。脑膜刺激征(一)o【辅助检查】(2024-01-17)颅脑MRI+DWI：老年脑改变，脑白质疏松(FaZekaS3级)。双侧基底节区、右侧颗叶及脑干多发陈旧梗塞灶。右侧小脑半球急性出血灶可能，余颅内多发陈旧出血灶。右侧椎动脉较对侧纤细。脑动脉硬化。(2024-01-21)头颅CT：右侧小脑半球稍高密度影，考虑出血灶,请结合临床。(2023-03-28)遗

14、传病全外显子组检测：NOTCH3基因c.1630CT:p.Arg544Cys杂合变异。(T2像上可见半卵圆中心、侧脑室旁、外囊区、颍叶、右侧小脑半球处高信号)（SWI：可见多发微出血灶）【定位诊断】该患者左侧肌力下降，腱反射活跃，左侧病理征阳性，提示右侧皮质脊髓束受损；双侧浅感觉减退，提示双侧脊髓丘脑束受损；双侧深感觉减退，提示双侧内侧丘系受损；双侧皮层复合感觉减退提示双侧顶叶皮层受损；左侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验欠稳准不排除与左侧肢体肌力下降相关；结合影像学定位于双侧大脑皮质下半卵圆中心、双侧基底节区以上受损。【定性诊断】患者多次脑卒中病史，急性起病，病情逐渐进展，有明显家族遗传病史，

15、考虑遗传性相关。患者既往多次卒中病史，MRIT2像上可见半卵圆中心、侧脑室旁、外囊区、颗叶高信号病灶，结合基因检测提示NoTCH3基因突变，故诊断为Cadasi1.o【诊断】伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病按语/CADASI1.伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（CADASI1.）是一种遗传性疾病，几乎只有神经系统表现，主要包括偏头痛和早发的小血管缺血性疾病。该病在磁共振成像上有相对特征性的表现。可通过基因检测或皮肤活检确诊。目前.，尚缺乏治疗CADASI1.的有效方法，主要治疗目标是降低心血管风险因素。1病因CADASI1.最初被认为是一种病因不明的遗传性早

16、发性微血管疾病。1996年,Joutel等人发现了19号染色体上编码N0TCH3蛋白的多个基因突变，证实了NOtCh3为CADASI1.的致病基因，该病为常染色体显性遗传性疾病。2流行病学据估计，CADASI1.的发病率至少约为5/10万。由于临床诊断不足，实际发病率可能更高。这种疾病没有性别偏好,但男性患者往往比女性患者稍严重一些。尚未发现明确的地区或种族偏好。3病理生理学NOTCH3基因突变主要累及中小穿支动脉和软脑膜动脉，最常见的表现是偏头痛、短暂性脑缺血发作（TlA）、腔隙性脑梗塞、血管性痴呆以及抑郁症和淡漠等精神症状。病理生理学的改变可解释腔隙性脑梗塞、血管性痴呆和精神疾病的临床表现，对于偏头痛，目前尚未明确。4组织病理学在没有发现基因突变的病例中，皮肤活检是诊断CAD