标准化脓毒症复苏中心血管反应的异质性.docx

标准化脓毒症复苏中心血管反应的异质性前言拯救脓毒症运动（SSC）指南推荐血流动力学优化策略以快速抵消在诊断后的最初数小时，脓毒症对血流的影响。明确地，SSC指南建议使用早期和激进的晶体液扩容（30mlkg）以达到平均动脉压（MAP）至少65mmHg（的目标），以快速恢复和改善循环休克。如果这个初始扩容无法恢复MAP,临床医生被允许使用升压药物，而后强心支持以达到这个目标。这个用于心血管稳定性的标准化和单一维度的方法面临许多临床意见。例如，一个大型的脓毒性休克患者的数据库分析（n=3686）坚持地报道仅三分之二的患者有容量应答。对扩容没有反应的患者可能经历液体过负荷，如前所述，这本身就是住院时间延长、死亡和不良结局的风险因素。复苏的生理学原理脓毒性低血压患者初始容量复苏的生理学并不简单，尽管液体复苏常常能有效恢复MAPo扩容唯一能做到的就是增加循环血容量，推断能增加平均体循环压力（Pms）,这是驱动静脉回流的上游压力。Pms是压力血容量和血管顺应性之间关系的函数。总血统量通过血管空间分布成为并不增加Pms的容量（指的是非压力容量）和引起PmS升高的容量。在正常休息状态下，接近60-70%的总循环血容量为非压力容量，大部分的容量在内脏循环。交感张力增加和运动会减少内脏血流，分布更多血容量至血管空间，而非压力容积更少，因此升高Pms0此外，Pms升高有关的心排量增加，要求右心室必须是有容量反应性的，表现为右心房压力-PmS梯度增加，因为这个梯度增加，静脉回流才会增加，静脉回流的阻力才会下降，或两者兼而有之。最后，在有液体反应性的脓毒症患者中，心排量增加同时MAP增加，动脉血管收缩张力必须充足，以实现流量增加后的相关压力增加。不明确的是这些过程如何在有低血压性脓毒症个体患者中呈现。与脓毒症在体循环的作用相结合的是左心室（1.V）泵功能和它的动脉负荷,指的是心室动脉偶联。心室动脉偶联以1.V弹性（Ees,定义1.V收缩力的主要参数）和有效动脉弹性（Ea,1.V后复合的临床替代）为特征。这些1.V性能参数的决定因素在图1中总结。图1格式化呈现一个心动周期中左心室（1.V）压力（PIV）或动脉压力（Pa）和1.V压力.容量关系之间的关系，动脉弹性（Ea）（红线）连同相关公式定义收缩末弹性（EeS）（蓝线）和Ea。每博功（SW）是一个心动周期1.V压力容量环以内的区域，潜在能量（PE）是Ea和1.V收缩末容量（ESV）划分的区域。1.V效能（1.Vef）是SW和SW+PE的比值。临床观察我们最近在一个纳入55位脓毒性低血压患者的队列中证明在单独扩容后，大多数患者低血压逆转。由于脓毒性休克定义为对单纯扩容无反应的低血压，我们队列中的很多患者有脓毒症,但是不是脓毒性休克。进一步分析生理决定因素,我们发现大多脓毒性休克患者，尽管扩容，仍有低血压，因为动脉张力丢失（即血管麻痹），同时表现出明显的心室动脉偶联改变。我们的大部分脓毒性休克患者显示出明显的心室动脉失偶联，Ea明显大于Ees。心室动脉失偶联明显减少1.V射血效率并可以单独导致心力衰竭。在我们最近的关于心血管状态（SSC指南推荐的）决定因素的治疗作用的观察性研究中，我们明确了扩容的作用，但是结果显示我们仍缺乏了解一一关于在扩容和血管活性药物以及强心药物后，血流动力学复苏的时间和恰当的顺序。在基线Ea升高的患者中，比如，在使用去甲肾上腺素治疗后观察到弱的血流动力学性能，MAP或心排量改善较少。总的来说，这些发现都强调了，由于相似的多种多样的病理生理状态，SSC指南定义的脓毒症患者的复苏方案有着不同的心血管反应。我们患者中的大多数，扩容能够恢复MAP>65mmHg,同时提升心排量、Ees和Pms,导致能量传送的参数改善，比如1.V射血效能、心室动脉偶联和心脏效能。有趣的是，我们证明扩容同样提升EesoEes被认为是负荷依赖的1.V收缩力参数。我们发现的EeS增加很可能是因为MAP升高显示出的冠脉灌注压恢复。重要的是，我们发现个体患者MAP和心排量对扩容的反应是不同的，但是可以通过基线脉压变异度（PPV）、每博变异度（SVV）和他们的比值，以及动态弹性（Eadyn）去精确预测，提示基于他们的动态测量的液体复苏可能更有效，使得对于无应答的患者给予更少的液体。这也与前面的发现一致，在脓毒症患者中PPV预测心排对扩容的反应，以及Eadyn预测MAP相关变化对心排变化的反应。这些数据同样支持临床相关的问题，应用功能性动态参数以指导脓毒症患者的液体输注一正如SSC指南推荐的那样。一些研究描述脓毒性休克中对去甲肾上腺素的不同反应。在我们的研究中，去甲肾上腺素增加大部分患者的Ea和MAP,但在大多数患者中无法达到MAP>65mmHg,并且在复苏前引起心室动脉失偶联；它同样减少1.V射血性能,如果持久，可能削弱1.V性能。这些数据支持最近的发现，脓毒性休克中持久使用升压药物>6小时以维持MAP>70mmHg与死亡率增加有关。最近，动物试验中显示去甲肾上腺素通过增加射血期间动脉压力反射波的大小，削弱1.V射血，也可以表现为心室动脉失偶联并且不提高冠脉灌注压。正如术后血管麻痹的患者中观察到的，我们发现只有那些有着更高的Ees和正常的心室动脉偶联的患者，在输注去甲肾上腺素的时候，心排量增加，推测因为他们能够耐受后负荷增加。当一些患者在扩容和应用去甲肾上腺素时加入多巴酚丁胺，它能恢复正常的心室动脉偶联和心排，提示强心支持可能改善合并脓毒性心肌病的脓毒症患者的收缩力。其他人也报道了这些发现。在未来的研究中分析这些去甲肾上腺素和多巴酚丁胺依赖的亚组可能提高我们的认识一一关于血管活性药物和强心治疗如何改善血流动力学。临床关联潜在的，脓毒性休克患者在初始扩容后最恰当的治疗选择可以通过获取他们的Ea、EeS和动态参数得出，比如Eadyn。相似的，扩容应该是个体化的，基于容量反应性的动态测量。我们建议进行前瞻性临床试验来研究这些特殊方法。入组患者的标准应该与前面的研究一致，换言之，脓毒症合并MAP<65mmHg.由于在大多数患者中，初始的扩容有益，扩容应该作为初始治疗，但它的实施应该基于功能性的动态参数PPV和SVVo在扩容后MAP没有达到>65mmHg的患者中，应该测量Eao如果Ea<2mmHgml,患者将接受去甲肾上腺素，并标定达到MAP>65mmHg0如果Ea22mmHgml,患者随机分配至去甲肾上腺素或多巴酚丁胺组(图2)以验证早期强心策略对比缩血管药物的有益作用。Ea>2SepsisdiagnosedMAP<65mmHgEa<2RandomizationNorepinephrineDobutamineNorepinephrine图2脓毒症患者个体化复苏的治疗流程。Ea动脉弹性。结论统一称之为脓毒症和脓毒性休克的心血管状态的决定因素是复杂和多种多样的。对复苏的反应也是多种多样的，因此治疗应该个体化，以最大化恰当的治疗的时机，并且避免液体过负荷。前瞻性临床研究将有助于阐明最佳策略，但是个体化治疗的原则已经是有根据的。附参考资料：心血管系统对脓毒症标准化液体复苏反应异质性引言拯救脓毒症运动指南(SSe)推荐在诊断后第一时间优化血流动力学以迅速对抗脓毒症对于血流的影响.SSC特别建议需要早期积极晶体液复苏(30mgkg)以达到至少65mmHg的平均动脉压(MAP),从而迅速缓解，纠正循环休克.如果初始扩容无法恢复MAH临床医师接下来需要使用血管活性药物及之后的正性肌力药物来达到这个目标.但这种标准化的，单维度的维持血流动力学稳定的方法却和大量的临床观察截然相反.如一项感染性休克患者的巨大数据库分析(n=3686)不断报道仅有三分之二的患者具有液体反应性2.对扩容无反应的患者可能会出现容量过负荷，而根据既往报道，这本身便是一项住院时间延长，死亡和不良预后的危险因素3.复苏的生理原理虽然液体复苏对于维持MAP常常有效，脓毒症低血压患者初期液体复苏的生理学原理并不简单.扩容唯一所作的事在于增加循环血量，因此推论能够增加驱动静脉回流的上游的压力，也就是体循环平均压(PmS).Pms反应的是应激性血容量和血管顺应性之间的关系.全身的血容量在血管床间的分布可以分为那些无法提高Pms的容量，称之为非应激血容量，以及那些可以提高Pms的血容量.在正常静息状态下，全部循环血量约60-70%的容量为非应激血容量其中大部分分布于内脏循环.交感张力增高及运动使内脏血流降低，非应激性血容量分布降低，从而提高Pms.另外随着PmS和心输出量的增加，右心室也需要存在容量反应性，表现为Pms和右心房间压力梯度增加，因为只有这个梯度增加以及/或是静脉回流阻力下降，静脉的回流才能够增加.最后对于具有液体反应性的休克患者，如果随着心输出量增加MAP也同步增加，那么同样需要足够的动脉张力来增加压力从而适应血流的增加.但不清楚的是对于感染性休克的患者个体中，这些过程是如何的其实并不明确.和脓毒症对于全身循环的影响相伴随的是左室(1.V)泵功能和血管负荷之间的相互作用，称之为左室-动脉偶联.左室-动脉偶联特征性表示了1.V弹性(EeS)和有效动脉弹性(Ea)之间的关系，前者是定义1.V收缩力的主要参数，而后者则为1.V后负荷的临床替代性指标4.这些决定1.V表现的因素见图1.图1在一个心动周期内左氧1.V)压力(PIV)或是动脉压力(Pa)和1.V压力容积之间的关系，以及动脉弹性(Ea)(红线)及其相关公式定义的收缩末弹性(Ees)(蓝线)和Ea.心搏做功(SW)为一个心动周期1.V压力-容量环内面积.势能(PE)是由Ea和1.V收缩末容积(ESV)组成的面积.1.V效能(1.Vef)是SW和SW+PE之间的比值.临床观察我们最近通过一个55名脓毒症伴低血压患者的队列证明了大部分患者可以单纯依靠扩容逆转低血压5.感染性休克的定义中低血压并不依赖单纯扩容，因此我们的队列中大部分患者有脓毒症但并没有感染性休克.进一步分析生理决定因素，我们发现大多数由于血管张力丧失(如血管麻痹)经扩容但仍然低血压的感染性休克患者也存在明显的左室-动脉偶联改变.大部分的脓毒症患者存在明显的左室-动脉失偶联,Ea显著大于Ees.左室-动脉失偶联能够明显降低1.V射血的效率，并且是导致心力衰竭的独立危险因素4.我们最近的观察性实验研究了SSC指南推荐的治疗对于心血管决定因素的影响，证实了扩容的效用，但是结果同时也部分填补了我们对于扩容，血管活性药物和强心药物进行血流动力学复苏的时机和产生结局方面的知识的空白.比如对于基础Ea升高的患者在使用去甲肾上腺素治疗后血流动力学表现糟糕,MAP或是心输出量的改善较差5.总之这些发现集中强调了感染性休克患者对于SSC指导定义的复苏流程反应的异质性，因为其本身的病理生理学状态也同样存在异质性.大部分患者通过扩容增加输出量，Ees和Pms,改善能量转化的测量指标如1.V射血效能，左室-动脉偶联和心脏效能，使MAP升至>65mmHg,.有趣的是我们发现扩容也能增加Ees.认为EeS测定的是负荷依赖性的1.V收缩力.我们观察发现可能是因为MAP升高冠脉血压恢复所导致Ees增加.重要的是我们发现每位患者对于扩容的MAP和心输出量反应是不同的，但是可以通过基线水平的脉压差变异率(PPV)和每搏输出量变异率(SVV)及其比率,即动态弹性(Eadyn)进行精确的预测，这提示了基于这些动态指标的液体复苏对于无液体反应者给予更少的液体，效率更高5.这和之前的观察结果相一致，即在脓毒症患者中PPV能够预测心输出量对于扩容的反应，以及Eadyn能够预测随着心输出量改变MAP改变的情况7.这些数据也支持SSC指南中所推荐的根据动态指标指导脓毒症患者个体化液体治疗的临床意义II.一些研究描述了感染性休克中对于去甲肾上腺素的不同反应8.在我们的研究