吲哚类抗抑郁药物的研究进展.docx
背景介绍据世界卫生俎织（WHo）的数据，全球超过28亿人受抑俄症影响，每年有70多万人死于自杀，约35.8%的自杀是由抑郁症引起的，抑加症严重威胁人类健康，预溯到2030年抑郁症将成为全球第二大疾病，与咻计架广泛存在于自然界具有抗炎、抗惊檄、抗高血纸、抗抑郁、抗邂等多种药理活性，由于叫啄类衍生物与5羟色胺（5HT）内源性神经递质的结构相似性，在治疗抑郁症方面发挥了明要作用.近年来,对于叩咻类抗抑他的物的研究取得了较大的进展，这些新型抗抑fe药物主要针对单胺铜化梅、5-优色胺转运体（SERT）和5-翔色胺（5-HT）受体等犯点发挥作用。本文针对这叫耙点嫁述了近卜年来11'JI噪类抗抑邻药物的研先进展.讨论了这些药物的优缺点.对发展更好的抗抑郁药物莫定了基础，展望了叫噪类抗抑郁药物的发展方l'l和前景.>文章亮点01.针对不同靶点设计了选择性可逆MO抑制剂（MAo-Ais）、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSlRs>、5HT1A受体激动剂或力抗剂、5HT7受体拈抗剂、SERT0HTIA双JR犯点和SSRHTlA信-HT7多名靶点等咧味类抗抑郁药物:02.展现舟良好的抗抑郁活性,特别是双重或多重作用的药物满足抑俄症临床需求：03.改善了传统药物起效延迟、抗治疗性和不R反应等缺点.内容介绍1%啾类MAO抑制剂（MAOls）MAO是黄索腺噂吟二核仃酸(FAD)依赖陆.存在干线粒体外膜匕有A和B两种亚型，主要存在于肝脏和大肺中，能筋催化总胺类底物如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺等氧化脱氨,尽管两者的氨基酸序列70%相同，16个活性位点残基IO个相同，但它们最屯要的区别是MAOA只有一个与FAD情陶相时的底物腔,其空间约550A',而MAo-B有：分腔(70()A3).即入口腔(3(N)AI)和底物腔4()0Aj),入口腔位于底物腔前面,在识别底物和抑制剂发挥了重要作用,显示出与MAO-A的不同特异性。条般色胺是A里的选择性底物.通过阻断5-羟色胺的中枢代谢用于治疗抑他症，而MAO-B优先与节基胺和米乙胺等体积小的胶相结合，是大脑中多巴胺代谢的关键酸，其抑制剂通过抑制多巴胺的代谢，提高大脑中的多巴胺水平,主要用于帕金感病的治疗.1950年发展的第一代不可逆MAO抑制剂朱乙脱等对非典型和难治性的抑他疝有明皿的疗效，但因为有心动过速.心悸、奶酪效应而出现高血压危象等问题,逐渐退出了市场“现行的选择性和可逆A型抑制剂如玛丽贝胺、托洛沙胡等更安全、耐受性更好、不良反应少，但疔效差、有副作用IU1.因此需要维续探索疗效好、选择性和可逆A型抑制剂.2修臊类选界性5HT再霰取抑制剂(SSRk)5-羟色胺转运体(SERT)属于神经递旗钠转运体家族的一员。由12个跨股螂版(TM)组成，共中TMI-TM5和TM6-TM10通过伪二次轴连接，TMl和TM6具有非爆旋构象区域，包困中心位点，暴需与抑制剂结合以及钠或氯离子配位的残基，选择性5HT再摄取抑制剂通过嵌入由TMhTM3、TM6、TM8和TMIO的残基组成的空腔,与中心位点结合，将其固定在向外开放的构象中,阻断SERT与血清案的结合,抑制SERT突触前对S-HT的再摄取，从而增加突触后膜的5-HT含柒，起到抗抑他的作用31.兔年来SSRk一直是治疗抑佛症的首选药物,疗效好、耐,受性和安全性好，但存在延迟性、抗治疗以及丸他副作用（如性功能障码、焦虑、曲道不耐症）等问题。3闻啾类选异性5-HT1A受体激动剂稳定同位点试剂因具有无辐射、良好的稳定性及示踪性等特点，在蛋白质定量、代谢机理研究及临床诊断等领域发挥了关键作用。随着蛋白质组学、代谢组学等组学研究的迅猛发展，研究对象及应用场景日益更杂,同位素技术结合高通量、高灵敏度的分析检测手段如质谱技术等已经成为了牛物医药领域分析检测的重耍工具，但高冗杂数据的育效、准确抽提和不同检测方法的相互验证仍然是生物样本分析的重难点。随着计算机科学的快速发展，通过机蹲学习结合成像技术等新兴工具对数据进行深度挖掘是生物样本分析检测的发展趋势，机器学习在基础研究及临床研究中的应用深度和广度也将不断增加。随着临床质i普等生命健康溯域的发展，我国同位素试剂需求埴都将大幅提升。但目前，我国同位泰试剂种类和储存量较少.尤其是应用广泛的"C稳定同位素标记试剂,仍面临严重依赖进门、货期长、存在禁运/4险等问题，试剂种类和储存研也严用不足。稳定同位泰产业上下游的科研院所、而校和企业应加强沟通协作,以生物医药等领域需求为导向.共同推进行业的R速、高质量发展.4号|噪类5HT7受体拮抗剂5-HT7是S-HT受体家族成员之一，具有四种亚型，在中枢神经系统内其受体主要存在大脑皮层、海马区及中继核区，与Ga.蛋白隅联并激活AC）,导致CAMP浓度升高，此外还与Gag蛋白偶联激活Rho家族的小GTPase,使神经突生长、突触发生和神经元兴奋性增强.5金球多UE点抗抑W三5.1 与噪类SERT和5-HT1A双靶点抗抑部药物5-HTIA自身受体的负反馈机制被认为是导致SSRls抗抑倒药物临床疗效有未和延迟的原因,而5-HT1A受体拮抗剂能监阻断SSRIi秀导的5HTIA自身受体介导的负反馈，增强5HT的择放，使5HTIA自身受体脱敏，从而提高抗抑他药的临床疗效，但大多数5-HTIA受体拮抗剂非选择性地阻断突触前和突触后受体，对治疗抑倒症不利。5.2 呼|咏类SERT/5-HTIA/5-HT7三靶点抗抑郁药物目前国内外针对SERl75-HTlA/5-HT7（-：受体）的：靶点作用新型抗抑体药的研究报道较少。2018年，发展了3Y3（4I.r联苯卜2基）哌嗪I-基）烷基）5瓶-1阴I噪衍生物，对：.受体均具有高亲和性，其中化合物48最佳，其Ki和ICT值分别为131.17.6A1nmol1.,化合物49稍低,Kj和ICa值分别为2873.3/25nmcl1.,代谢稔定性更高,FST和TST实验显示化合物49具有伏硫西汀相当的体内抗抑郁活性.可作为进一步研究作用于三祀点向抗抑傀药物的先导化合物。6总结与及IS目前的抗抑加药物由于副作用和疗效有限，还不能完全满足临床高求,与噪结构广泛存在于自然界，具有各种药理活性，被广泛用于抗抑低活性研究，针对不同靶点设计了选择性可逆MAO-A抑制剂（MAdAl»、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSlR$）、5-HTIA受体激动剂或拮抗剂、S-HT7受体拮抗剂、SERT/5-HTIA双重把点和SSRI/5-HTIRS-HT7多重初点等岬麻类抗抑郁药物,展现出京好的抗抑加活性，特别是4垂或多市作用的药物满足抑郁症临床需求，显著改善了传统药物起效延迟、粒治疗性和不良反应等缺点，但仍存在代谢税定性差、血脑解障透过性差和生物利用度低等众多向Sfi,因此开发安全、不良反应少、快速R高效的新型叫I噪类先分化合勒依然要继续努力。
