药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）2024.docx

附件药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）2024年6月目录一、底2二、考虑因素3（一）试验药物3（一）疾病因素4（三）合并用药或其他治疗5（四）受试者个人特征及相关情况5（五）去激发、再激发6（六）特殊不良反应7三、基本原则与评价要点7（一）基本原则8（二）评价要点IO四、评价分类方法与判定依据11（一）五分法12（二）二分法12（三）其他12五、可疑且非预期严重不良反应个例报告相关要求15六、环文献152345678910111213141516171819202122一、概述药物临床试验中，受试者接受试验用药品后出现的任何不良医学事件,称为不良事件(adverseevent,AE)o不良事件可以表现为疾病、症状、体征或者实验室检杳异常，不良事件不一定与试验用药品有因果关系。药物临床试验中，由试验药物引起的对人体有害或者非期望的反应,称为不良反应(adversedrugreaction,ADR)o对于不良事件与试验药物的相关性进行评估与判断是药物临床安全性研究、评价与风险控制中非常重要的一个环节。研究者和申办者需认真收集相关的各方面信息，分析可能的影响因素，科学、准确、客观地评估临床试验中不良事件与试验药物之间是否存在相关性，以及相关性的强弱程度。本指导原则制定的目的是在国内外相关研究基础上，进一步规范我国药物临床试验中不良事件与试验药物相关性评价方法与标准，为药物临床试验申办者、研究者、监管机构及其他相关人员开展药物临床试验中不良反应的监测、识别、评估与控制相关工作提供参考，以更好地践行临床试验风险最小化，保护受试者安全。药物临床试验不良事件相关性评价包括个例评价和群体评价。个例评价是群体评价的前提，是群体评价以及药物安全性分析和评估的基础。本指导原则目前主要针对临床试验期间不良事件个例与试验药物的相关性评价。243244245246247248249250251252253254255256257258259260261262263264能无关、无关。另外，国际上也有采用二分法，可以更便捷地按照国际人用药品注册技术协调会（InternatiOnalCOUnCiIforHarmonisationOfTechnicaIRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）指南向相关国家/地区药品监管部门进行临床试验期间个例安全性信息快速报告。在我国开展的药品注册相关临床试验，如国际多中心临床试验或其补充试验以及拟用于境外注册上市的临床试验，或者申办者基于产品全球开发计划的考虑，也可按照统一的临床试验方案要求采用二分法：相关、不相关。（一）五分法根据五个评价要点（是否存在合理的时间关系，是否符合该药物已知的作用机制、特性或已知的不良反应，去激发结果，再激发结果，是否可用其他合理的原因解释），进行临床试验个例不良事件与试验药物相关性评价，按照不同情况，将判定结果分为五类：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。判定结果分类及判定依据可参考表1。（二）二分法按照表1中判定依据，符合肯定有关、很可能有关、可能有关的，按二分法可归属为“相关”；符合无关、可能无关的，按二分法可归属为“不相关265判定结果分类及判定依据可参考表h266（三）其他267若采用其他的分类方法和判定标准，应在临床试验方案268中说明其科学合理性依据。269表1药物临床试验不良事件相关性判定结果分类及判定依据五分法判定依据二件肯定有关 有合理的时间关系 符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 去激发阳性 再激发阳性 无其他合理的原因解择相关很可能有关 有合理的时间关系 符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 去激发阳性 缺乏再激发阳性证据 无其他合理的原因解择可能有关 有合理的时间关系 缺乏再激发阳性证据 表现为以下任何种情况：符合己知的作用机制、特性或已知的不良反应，去激发阳性，但也可用其他合理的原因解择：符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应，缺乏去激发阳性证据且无其他合理的原因解择：不符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应，去激发阳性，无其他合理的原因解释；不符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应，缺乏去激发阳性证据，也无其他合理的原因解的可能无关 时间关系不能持除 缺乏去激发阳性证据 缺乏再激发阳性证据 表现为以下任何一种情况：虽然符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应，但可用其他更加合理的原因解择：不符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应，且可用其他合理的原因解绛；不相关谡无合理的时间关系270271272273274275276277278279280281282283284285286287288289 不符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 缺乏去激发阳性证据 缺乏再激发阳性证据 可用其他合理的以因解释特别说明：1 .由具备医学专业知识的相关人员进行不良事件与药物相关性评价。2 .表1可能无法涵盖实际工作中的各种情况，如果与表1中的判定依据无法完全对应时，可参考该表中对不良事件与药物相关性的专业判断逻辑，作出尽可能合理的判定结果。3 .临床试验进展过程中收集到更多关广不良事件与药物相关性判定的信息和证据时，可以根据需要修改之前作出的相关性判定结果，但应提供充分的理由。4 .缺乏去激发阳性证据包括以下几种情况：去激发结果为阴性；尚未进行去激发；不适用去激发：缺乏再激发阳性证据包括以下几种情况：再激发结果为阴性；尚未进行再激发；不适用再激发。5 .为了更加便利工作，表1中主要内容可简化为表2。表2使用特别说明同表1。表2.药物临床试验不良事件相关性判定简表定结果相关不相关判定依据肯定有关微可能有关可能有关可能然无关是否有合理的时间关系+±是否符合已知的作用机制、特性或已知的不应反应+-+-去海!发结果+-/?+-/?-/?-/?再激发结果+-/?-/?-/?-/?是否可用其他合理的原因解释-+-I+291注：+表示肯定，或阳性结果；292-表示否定，或阴性结果，或暂未获得结果的情况；293±表示时间关系不能排除；294+表示可用其他“更加”合理的原因解释；295-/?表示去激发/再激发结果为阴性，或尚未进行296去激发/再激发，或不适用去激发/再激发。297五、可疑且非预期严重不良反应个例报告相关要求298在药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应299(Suspectedunexpectedseriousadversereaction,SUSAR)快速3报告工作中，对J：采用本指导原则中五分法判定依据作出判301定结果为肯定有关“、喉可能有关“、呵能有关'的SUSAR302个例均需要进行快速报告；对于采用本指导原则中二分法判303304305306307308309310311312313314315316317318319320321322323324定依据作出判定结果为“相关”的SUSAR个例需要进行快速报告。若采用其他的分类方法和判定标准，应注意其科学合理性，并按照ICHE2A指南对符合要求的SUSAR个例进行快速报告。六、参考文献1 .国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.关于发布药物临床试验质量管理规范的公告(2020年第57号).(2020年4月)2 .CIOMSWorkingGroupVlontheManagementofSafetyInformationfromClinicalTrials,CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences.ManagementofSafetyInformationfromClinicalTrials:ReportofCIOMSWorkingGroupVI.NewYork:RenoufPubCo1.td,2005.https:/cioms.ch/publications/product/management-of-safety-info11nation-fron-clinical-trials-report-of-cioms-working-group-vi/.3 .WHO-UMC.TheuseoftheWHO-UMCsystemforstandardisedcasecausalityassessmentEB()1.Uppsala：WHO-UMC,2()18-04-062023-()2-01.https:/who-UmC.orgmedia164200/WhO-UmC-CaUSaIity-assessment_new-logo.pdf3253263273283293303313323333343353363373383393403413423433443453464 .DananG.TeschkeR.RUCAMindrugandherbinducedliverinjury:TheupdaleJ.InternationalJournalofMolecularSciences,2015,17(1):14.5 .ICHGuideline.E2A:ClinicalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting.EBO1.ICH,2018-04-06.2023-02-01.https:/database.ich.orgsites/defaukfilesE2A_Guideline.pdf.6 .AustinBradfordHil1.Theenvironmentanddisease:associationorcausation?J.JRSocMed.2015Jan;108(1):32-37.DOI:10.1177/0141076814562718.7 .王大猷.药物不良反应报告评价之评价因果评价在药物警戒中的作用与地位.药物不良反应杂志.1999(01):41-44.8 .朱永琪.关:新药的不良反应和因果关系分析评价问题.中国医药导刊.1999(01):51-52.9 .魏水易,王士民,舒丽芯.药物安全性的评价方法(HI)药物不良事件的因果评价.药物不良反应杂志.2001(04):244-248.10 .SaadAWShakir,Deborah1.ayton.CausalassociationinPharmacovigilanceandpharmacoepidemiology:thoughtsontheapplic