ACTH预防和治疗肾移植受者高脂血症及改善肾功能的机制研究 课题申请报告.docx

ACTH预防和治疗肾移植受者高脂血症及改善肾功能的机制探讨课题申请报告(-)立项依据与探讨内容1.项目的立项依据1.1探讨意义文献报道，肾移植后高脂血症的发生率可高达60-70%,显著高于正常人群。无论是传统的免疫抑制剂还是最近应用于临床的新型免疫抑制剂均可引起高脂血症，环泡素A(CSA)、类固静激素导致血脂上升的作用较强,FK用6、雷帕霉素、硫哩嚓吟的作用较弱lf2,3o王玉新等认为HK506对甘油三酯代谢的影响较显著，CsA对胆固醇及富含胆固醇的脂蛋白代谢的影响较明显，泼尼松对两者均有显著的影响。高脂血症对于肾移植患者的长期存活和生活质量有重要影响，可以导致慢性移植肾肾病，是造成移植肾失功的重要缘由之一。慢性移植肾肾病病因困难，包括同种抗原依靠性因素和非同种抗原依养性因素，目前高脂血症作为非同种抗原依靠性因素之一已成为慢性移植肾肾病发病机制探讨的热点之一。1982年MOOrhead首先提出高脂血症是肾小球硬化的独立危急因素，近年来大量证据表明高脂血症在肾脏疾病的发生发展中起重要作用。在慢性移植肾失功的动物模型中高胆固醇血症发生率极高。越来越多的临床探讨也证明高总胆固静(Totalcholesterol,TO血症与高甘油三酯(TriglyceridelTG)血症是慢性移植肾失功的危急因素ODimny等发觉,慢性移植肾失功组患者血TC和TG水平显著上升:且移植前及术后6月时的血TC、TG水平与血管内膜增生、间质纤维化等移植肾慢性损伤病理积分正相关。高TC、高TG血症的肾移植受者急性排斥发生率高，早期肾功能复原差。在151例移植,患者中，术前和术后6月时血TG水平高的患者，术后两年慢性移植肾失功发生率显著上升5.WiSSing等探讨证明，高TG血症、高TC血症是慢性移植肾失功的独立危急因素：同时发觉移植后第一年无急性排斥反应的病人在随后10年内高胆固静血症对移植肾丢失无影响，而高胆固醇血症对于移植后第一年经验了急性排斥反应事务的病人的移植肾丢失却有显著的影响6°另一个多因素分析探讨认为，在肾移植前后，高甘油三酯血症和脂蛋白a30mgdl是慢性移植物失功的两个独立危急因子7。2000年荷兰鹿特丹的一个探讨显示血清胆固醉水平是病人、移植物存活的一个独立危急因素，这种影响是非线性的。在年青受者中血清胆固醇的风险最大，低肌酊水平的病人移植物功能衰竭率与胆固醇的相关性最高8。牛津移植中心发觉血清甘油三酯水平与慢性移植肾失功关系最亲密，移植后一年高甘油三酯血症(2.711三>11.)是慢性移植肾功能衰竭的危急因子之一(0R=3.06,95%CI:1.595.90,PO.OOOD9。目前倍受重视的是，在慢性移植肾肾病的发展过程中，高脂血症与其它因素具有协同促进作用，如高血压、移植术后糖尿病(PlDM)、触耐量异样、胰岛素反抗、高胰岛素血症、纤维蛋白溶解障碍及PAl-I活性增加等。新型的免疫抑制剂提高了肾移植的近期存活率，但未能明显改善移植肾的长期存活率。因此，全美胆固醉教化支配建议全部肾移植患者应当接受血浆脂质水平的监测，同时应用降脂药物，无论病人有无高脂血症10O临床上主要的降脂治疗方案包括(1)饮食治疗，主要是指进食低脂肪、低饱和脂肪酸和低胆固醉食物，但其效果并不志向，多数患者仍须药物干预。(2)调整免疫抑制剂，如将CSA切换成FK-506,但其准确疗效及其平安性尚有待于进一步证明。(3)运用降脂药物，首选的降胆固醉药物以他汀类药物效果最好，但他汀类药物在调脂治疗的临床实践中仍有一些局限性，它对部分患者无效，而且他汀类药物与免疫抑制剂同时运用，可出现肌炎、横纹肌溶解等毒副作用，并影响CSA的汲取，而且，降低TC和低密度脂蛋白胆固醉(1.oW-density1ipoproteinscholesterol,I.D1.-C)的达标率有限。因此对肾移植患者的高脂血症有必要开展新的高效、毒副作用小的治疗方法。促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotrophichormone,ACTII)是垂体前叶分泌的一种激素，是39个氨基酸组成的单链多肽，分子量4500道尔顿。不同种属动物ACTH氨基酸组成略有差异。AeTH的活性部位为第410位的7肽片段，国外一股应用人工合成的第124位的活性肽(ACTHl-24,SynacthenDepot;CIBA-GeigyAG,Basel,SWiIZerIand)OACTH具有调整糖皮质激素分泌的功能，并且在神经内泌网络中具有肯定的作用。探讨表明ACTH具有明显的降脂作用；同时，本课题组的预试验证明ACTH还能改善肾移植受者的肾功能。本项目将应用ACTH4-10及ACTH1-24分别对高脂饮食的新西兰兔及慢性移植肾失功和/或高脂血症的肾移植受者进行探讨，以探究ACTH治疗肾移植受者高脂血症及改善肾功能的机制。1.2国内外探讨现状及分析1.2.1ACTH调整脂质代谢的作用机制及动物模型的选择多项探讨表明，短期应用ACTH1-24能明显降低正常志愿者、慢性肾病病人及原发性高脂血症病人的TC和1.D1.-C,降幅最高可分别达43%和56%,长期应用能明显削减血清TG水平，同时，血清载脂蛋白B(ApolipoproteinB,apoB)下降10-47%11-16o探讨还发觉AcrH不但能够降低1.D1.-C水平，而且还能上升具有爱护作用的HD1.-C的浓度UIT4。ACTH也能明显降低1.P（八）(公认的致动脉粥样硬化的脂蛋白)水平，降幅最高可达66%11,12,16,17目前对于ACTH降低血脂的机制并不非常清晰。在培育的肾上腺皮质细胞以及人的肾上腺组织中，ACTH能上调1.D1.及HD1.受体18,19,还可增加胚胎肾上腺组织中1.D1.的结合位点20在HepG2细胞中，ACTH可增加同位素标记的受体特异性1.D1.颗粒的摄取和降解15,还可选择性地下调HepG2细胞apoBmRNA的表达及apoB的分泌，并且呈剂量依靠效应21。然而，有些探讨却认为，ACTH并不能促进肝脏1.D1.受体和清道夫受体BI(ScavengerreceptorBI,SR-BDmRNA的表达22-24«此外，ACTH在脂质和脂蛋白代谢方面的作用存在种属差异。探讨表明大鼠及小鼠在ACTH长期作用后，可导致血浆胆固醇上升25,我们也发觉了这种现象26»这再次提示了ACTH降脂机制的困难性。因此，要进一步探讨ACTH改善高脂血症患者血脂代谢的机制，首先必需建立一种经ACTH治疗后，其脂代谢变更与人相像的动物模型。本课题组的预试验结果显示，高脂饮食的新西兰兔经ACTH1-24治疗后，其脂代谢变更趋势与人类相像，可以作为进一步探讨ACTH降脂效应的试验动物模型(BiochimicaetBiophysicaActa,修稿中)。1.2.2ACTH调整肾移植受者血脂代谢及改善肾功能的效应和平安性国外探讨表明ACTH能够明显改善血脂代谢，在对健康个体、肾病患者、原发性高脂血症患者的临床试验中都取得了满足的疗效27-29:同时也能够明显提高特发性膜性肾病患者的肾小球滤过率，降低尿蛋白，未发觉有明显的毒副作用30o本探讨组视察了ACTH短期治疗对肾移植受者高脂血症的效果和平安性,将30例肾移植术后高血脂患者随机分为ACTH治疗组(n=15)和比照组(n=15)比照组不赐予任何降脂治疗，治疗组接受连续5天的AeTH治疗(25U/天)，分别检测并比较两组血脂变更。结果发觉治疗组的15例患者血脂水平均有不同程度的改善，其中TC、TG、1.P（八）、1.D1.、apoB均明显降低，分别削减了12%(P0.01),22%(P0.01),29%(P0.01),17%(P0.05)和11%(PO.ODo而HD1.和apoAl则平均增加了10%(P0.05)和9%(P0.05)。1.D1./HD1.有显著降低,削减26%(P0.05)。apoI/apoB则显著上升，增加31%(PO.05)o肝功、生化保持正常，血CSA浓度保持平稳。无明显副作用。而比照组前后两次血脂水平无显著性变更31O此后又随机选取6例肾移植术后慢性移植肾功能不全患者，视察了ACTH1-24阶段治疗对肾移植受者脂质代谢及肾功能的疗效和平安性。患者第一周赐予连续4天的ACTHl-24肌注治疗（Img/day）,结果显示5例患者肾功能改善，1例患者血肌酎上升；血清apoB水平明显下降,而HD1.Y则显著上升320全部6名受试者其次周起接着肌注ACTH1-24,每周一次（Img/次），持续10周，治疗结束后，6名患者肾功能都有明显改善。表现为血肌肝水平下降，肾小球滤过率增加（图1）。血脂水平的变更趋势同短期治疗结果（待发表）。图1.ACTH1-24治疗前后肾移植受者肌醉及肾小球滤过率比较参考文献（黑体字标出的作者为本课题负责人或主要参与者）1.QuaschningT,MalnkaT,NauckM,etal.ImnlUnOSUPPreSSionenhancesatherogenicityof1.iPidprofileaftertransplantation.KidneyInt,1999,56（sup71）：235-2372.BanasikM,KlingerM.Chronicallograftnephropathy-immunologicandnonimmunologicfactors.AnnTransplant.2006;11（1）:7-103.KanbayM,YildirirA,AkcayA,etal.Effectsofimmunosuppressivedrugsonserumlipidlevelsinrenaltransplantrecipients.TransplantProc.2006Mar;31.cholesterolconcentrationsinhemodialysispatients.KidneyInt.1997Dec;52（6）:1651-5.30.BergA1.,NiIsson-EhleP,ArnadottirM.BeneficialeffectsofCTHontheserum1ipoproteinprofiIeandglomerularfunctioninpatientswithmembranousnephropathy.KidneyInt.1999Oct:56（4）:1534-43.31.曹贽杰，何小舟,NingXu.ACTH短期治疗肾移植术后高脂血症.好用临床医学.2004:5(1):10-12.32.HeX,XueP,XuX,1.uoG,ZhouG,NiIsson-EhleP,XuN.Short-termAdministrationofACTUImprovesPlasma1.ipidProfileandRenalFunctioninKidneyTransplantPatients.TransplantProc.2006;38(5):1371-1374.2.项目的探讨内容、探讨目标以及拟解决的关键问题2.1探讨内容2.1.1探讨表明在肾病患者中长期运用ACTH1-24能明显改善肾小球功能，使尿蛋白削减，肾小球滤过率增加。本探讨小组在试验中也发觉ACTH1-24能改善肾移植患者的肾功能。但对其改善肾功能的机制并不清晰，揣测可能与血脂下降有关，因此本探讨选择慢性移植肾失功和/或高脂血症的患者，在ACTH1-24治疗前后进行移植肾活检，探讨ACTH1-24对移植肾组织学的影响,并检测TGF-kPDGF、-IFN等细胞因子，进一步探讨ACTH1-24改善肾功能的病理生理机制。2.1.2本课题组的前期探讨表明高脂饮食