FMNH介导偶氮苯还原机理的密度泛函理论研究.docx

背景介绍实体痛的低氧微环境是恶性肿胸的正娈特征之，针为肿痛低乳的肥向化疗药物为密症治疗带来了新策略.偶氯米中的照M基团具有低¾激活的特异性，能膨在常氧条件卜稳定存在而在低氧条件卜发生还原裂解.因此一些耨氮笨衍生物而药也因其具有肿瘤低就祀向潜力近年柬被开发并应用于临床研究，然而，行美偶赳,谟还原为氨瓜的详细机制尚不清楚.文章亮点1 .使用宙度泛画（DH）方法对在辅院还原型黄素单核昔酸（FMNH）作用下的偶l茉还原机理进行了研窕：2 .揭示了FMNH介导倜气基的还原机理：3 .为谀计开发新型的肿,IE向性低氧激活前药提供曳要理论依据，也为高效低毒的肿瘤低氧Ie向性药物的设计策略提供新思路。图文介绍I模型和计算方法以FMNII和偶氮苯为模型，研究/偶赳笨经过多步施促单电子还原后偶氮基团断裂牛.成两分子苯胺的反应机制。为了简化计算模型，将FMNH分子中异略喙环上的璜酸尾集用甲基图代FMNH介导的偶氮素还原假设机理如图I所示。Im>HMAM.Fl-«uElEujta4amM>mmi结果与讨论在(U)B31.YP631+G(d,p)水平上优化得到偶氮苯，经步IeYltT转移反应生成中间体2,分子结构如图2所示。ffi2ft()«31、/631”“<110太子£优化掰到的化合物1.NzHl化介物2的分子结构F02<Ifitumjrtim4naUrZnMqUE<v<nM>ufMI.ISl.2andEmINI2114nnlal%<l)R3I.YP/接下来FMNH继续向中间体2进行一个乳质子和一个电子的转移。在该步质子转移过程中，中间体2经过leH转移的过程可能存在两种途径，种是经过TS-生成12二苯U（3）（途径A）,另一种是经过TS止生成中间体4（途径B）.优化得到分子结构如图3所示。图3在(IJ)R31.YP632C(d.p)水干上优化得到的八AS.0.化合物3和4的分子结构F3O|>tiimzr«lnlr<'ular*lnMun*油.CQmPoUIMi3and4obtainedatthe(1.)B31.YP63l+<i(cl.p)IbSlm在经历了前两步le71H转移之后，中间体3和4继续发生第3步IeVlH转移，二者均可牛.成中间体5,优化得到分子结构如图4所示。4(Hu>am."MfG(d.)4rf1.<t:HHWNi.*1.,.r*m.化令的分£5构NF.TBA.MMfam4S-7U4M>wl>>(lJ.p)rMxdUU经途径A和B生成的中间体5不稳定，可能发生氮领键断裂而形成中间体8和朱胺，如图5所示，该过程经历过渡态TS,且在-594.55iCml处有唯的虚频,二面角CI-N1.N2-C2为159.5,NI-N2键从中间体5中的1.44A增加到TS,中的1.91A,友明偶氯世逐渐断裂.图5住(I)B31.P63"C(d.p)水平上优化野到的Tsl、化合物8JSI和Tsi的分子结构FigSOlMinlikdM>lr<-lr*t11M*lurr*</TS5mt.compound8,TSfcelandTSJUYobtainedatthe(U)nT6.3l*G(<l.p)IhElHinIIIrvrl照个反应过程的势能曲线如图6所示，各驻点的相对能量列于表1。'ua4*”乙.乙乙.*单S6a)RM.YF7IIX“M.2p)(l”31.、PA3inaKlMtIIOKftQBKHM中MH介V*京假设利。的反应»:图PPlUIrr,lar“JFliUm*d11MH.thrIm<1)KII7b.llI*Jp)<I)llOFnG(4.>>»9>«1IeaI介w<W31f中&ItG第n7三rT.iT11hjw(Mnmrtrv*4M»«w>(«*Jrra'MWa4<v*ww(l1*dUflH(IWI,J”*4«0二3tKBlB兀IQ«21OD2114321«naBlSW、4，<4llo>0(j«n134n»xX3MMX«11«14、-，M-*»T)1f/M-Y”3-U<31Sm>ianOIOnw”SlMMMPH<34“，、好tn1*IQ91»M2190nAl)«*-a1X9»IAOTIA33M.?lUM1401»AW7.N21.«221S.IO21«S.M11»5mxWQMIlJI14.2123M.14UA14.»rt*fc4u¼41»<"41rmzM.9ARMWMil4.ll*7IW*UTJMSlMl>V4.XIM«MMrwmxIlS3I&U11.5l22ZT44J?<MJ7.Mn7MCX1»24M2J1.)IM162l.4>2191UM21IlMB7W*-191«3-IlD71RQ.S-三<n-3A-»7-31<nMIlI.MIWlt»-M)-2M-T3TS，W-Htl-MM-44M-4141-WS-Mn-MM-M”-51郁a：i>«(ittt»4iRMMH>»«An«Kftti：nA<imMrfcic44.r><f%Mftf1.aftQi>>ft<luruf44.p)<<F1.NlI得”伪，5中NltJel汽11le)(HQ>'WJIlyur.(1.BJ1.h)C(4.r)<rtttWmltM0M*<M3)*MM)MirG<Mr.v7>mnr6-313Ap)aict49l0%，*!AMiI!(结论本文使用DFT方法对FMNH介导的偶氮苯还原机理进行了研究，并比较了偶氮苯在气相和不同溶剂模型中的反应势能变化情况，明确f反应的优势路径为偶氮苯在FMNH作用卜首先经过两步le"H转移形成I2二苯帐然后再维续从FMNH获得一个氢质子和一个电子生成活泼的自由基中间体5:接下来5进一步发生械氮键裂解糅放一个苯胺分子并生成苯胺自由基（8）：最后，反应经过第4次lelH转移生成另一个苯胺分子.反应过程中前两步的le/lH转移反应能垒最高，均为约22kcal/mol,为整个过程的控速步骤。本研究揭示了FMNH介导偶氮茶的还原机理，不仅为含有供究笨电团的低氧激活前药的脚促还原反应机制提供了合理的阐择：而“为开发新型偶纸朱类低乳激活前药提供了理论依据,为高效低毒的肿廊低氧靶向性药物的设计策略提供了新思路,