儿童溃疡性结肠炎药物治疗研究进展2024（全文）.docx

儿童溃疡性结肠炎药物治疗研究进展2024(全文)摘要溃疡性结肠炎(UICCratiVCco1.itis,Ue)是一种影响肠道的慢性非特异性炎症性疾病。药物治疗包括5-氨基水杨酸药物(5-ASA)、糖皮质激索、免疫调节剂和生物制剂，可以有效诱导和维持缓解，预防疾病并发症。5-ASA是轻中度UC患儿诱导及维持缓解的线药物；而糖皮质激素用于中重度UC的一线治疗及轻中度UC对5-AS无效者的二线诱导缓解治疗。免疫调节剂嚓吟类制剂适用于激素依赖、5-ASA不耐受、频繁且发及急性重度UC激素诱导治疗有效后的维持缓解治疗。钙调神经磷酸懒抑制剂和生物制剂英夫利西单抗可作为急性重度UC激素治疗无效的二线治疗。维得利珠单抗和乌司奴单抗可用于抗肿解坏死因子-失败后的二线生物治疗，但尚缺乏在儿童UC中的研究数据。该文旨在对儿童UC的药物治疗进展进行综述，为临床实践提供参考。溃疡性结肠炎(UICCrativCco1.itis,UC)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，大约15%20%的UC患者发病于儿童或育少年期C儿童UC的发病率约为(0.315.0)/100000,北美及欧洲国家是儿童UC的高发地区1。目前儿童UC的治疗方法有5-氨基水杨酸(5-aminosa1.icy1.icacid,5-ASA)药物、糖皮质激素(g1.ucocorticoids,GCS),免废调节剂、生物制剂等药物治疗和手术治疗2。儿童UC的治疗目标包括诱导并维持临床缓解，C反应蛋白和粪便钙丑蛋白降至正常，达到黏膜愈合，促进生长发育，防治并发症，改善患儿生活质量。因此儿童UC的治疗需要综合患儿年龄、病变累及范围、疾病活动程度、是否存在生长延迟、药物不良反应和生活质依等多个因素，制定个体化的治疗方案。本文对儿童UC的药物治疗研究进展进行综述。1 5-ASA5-ASA药物(如柳缴横胺毗喔、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和巴沙拉嗪等)可以局部发挥其免疫调节和抗炎作用，不会明显地抑制宿主免疫系统。口服5-S是轻中度UC患者诱导缓解以及维持治疗的一线药物3。美沙拉嗪和柳园磺胺毗嚏是较常用的5-ASA药物，两者疗效相当，柳演磺胺毗唆中的磺胺成分可能会引起发热、皮疹、头痛、胃肠道不适等不良反应，从而导致患儿依从性较差。美沙拉嗪除了口服剂型，还有栓剂和灌肠剂可分别用于直肠炎或左半结肠炎的局部治疗。在轻中度UC患者中，口服和直肠5-ASA联合治疗比口服5-ASA单药治疗更有效C口服美沙拉嗪诱导缓解剂量通常为60-80mg(kgd),每日不超过4.8g;直肠美沙拉嗪25mg(kg2),每日不超过1g;口服柳澈磺胺毗嚏4070mg(kgd),每R不超过4g05-ASA诱导治疗方效者可继续5-ASA维持治疗，在维持缓解几个月后可考虑酌情减砧。对于5-ASA治疗23周后没有应答的患者，应考虑调整治疗。研究报道美沙拉嗓治疗轻中度儿童UC患者的诱导缓解率为35%55%;单独接受5-AS治疗的儿童UC患者在治疗1年的无激素缓解率为40%4,51(>Turner等的研究显示轻中度UC患儿口服美沙拉嗪治疗,每日1次和每日2次口服疗效相当。5-ASA绝大多数不良事件(如头痛和胃肠道症状)相对较轻，严重不良事件较罕见，包括肾、胰腺、肺和心脏井发症6,7。2 GCSGCS是儿童UC患者的主要诱导治疗药物，可作为中重度UC的一线治疗及轻中度UC对5-ASA无效者的二线诱导缓解治疗。自二十世纪上半叶开始GCS应用于UC患者，可以有效诱导疾病缓解，显著改善疾病的预后，降低手术率。然而K期使用GCS可能会导致严重的不良反应，如生长速度下降、骨质减少、代谢紊乱、瘗疮、胰岛素抵抗、青光眼和白内障等，并且GCS在诱导黏膜愈合和维持缓解方面的疗效有限，因此GCS不用于UC患者维持缓解治疗。GCS可以口服、静脉或局部给予，最常用的全身性GCS是11服醋酸泼尼松片和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠或氧化可的松注射液C口服瞄酸泼尼松片的推荐剂量为1mg(kgd)(最大剂量40mgd,对于重度UC患儿，最大总剂成可达60mgd),每日1次，持续23周，随后逐渐减Gb至810周完全减停3。相同剂量醋酸泼尼松片每天早上口服一次或分次口服同样有效。重度UC建议使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1mg(kgd),每日1次（最大剂量40mgd）作为初始诱导缓解治疗，如果患者曾口服GCS失败，可增加剂量至1.5mg（kgd）（最大剂量60mgdM8。由于没书研究证据表明高剂属激素治疗优于低剂量，因此激素治疗方反应后注射用甲泼尼龙琥珀酸钠应迅速减量至1mg（kgd）（最大剂依40mgd）u目前研究报道大部分UC患儿对激素治疗有效,早期缓解率为50%64%;但是长期随访发现激素依赖率高达14%49%,明显高于成人，激素抵抗率约13%;尤其是儿童急性重度UC,病情凶险，并发症多，激素难治率高达34%；结肠切除的累枳手术率1年为8%,5年为26%,10年为20%41%,并且研究报道早期激索依赖和激素抵抗可能增加结肠切除术的风险9,10。避免激素侬赖的策略包括优化5-ASA,局部灌肠治疗，以及升级为硫理噪吟或生物制剂治疗。第二代口服全身激索如二丙酸倍氯米松和布地奈例MMX,由于药物通过肝脏的首过代谢失活，降低了全身活性和潜在的毒性，可用于5-ASA难治的轻度活动性UC患者。仍有待前瞻性、随机对照研究证实其在儿童UC患者中的疗效11,12。3免疫调节剂3.1 嗦吟类制剂噫吟类制剂可用于激索依赖、5-ASA治疗仍然频繁复发（2次/年）或5-ASA不耐受的儿童UC患者，同时还可用于急性重度UC激素诱导治疗有效后的维持缓解治疗。由于嚓吟类制剂起效速度较慢，般需要23个月的时间达到最佳治疗效果，因此不用于UC诱导缓解治疗。另外，嗦吟类制剂与英夫利西单抗(inf1.iximab,IFX)联合使用可以减少抗药物抗体的产生，增加IFX药物浓度，提高IFX疗效。研究显示嗦吟类制剂治疗的儿童UC患者1年时无激素缓解率为49%。然而陵着时间延长，UC患儿中不需要拯救治疗的比例从1年时的72.2%下降至5年时的31.0%U3o嗦吟类制剂包括破哩喋吟和流嗦吟，两者疗效相当。指南推荐喋吟类制剂口服剂量为硫哩嗦吟1.525mg(kgd),瘠嚓吟1.01.5mg(kgd)14。建议有条件的情况下在应用喋吟类制剂前测定硫嗦吟甲基转移酶(thiopurinemethy1.transferase,TPMT)基因型或TPMT活性，以确定有无严重件憧抑制的风险。嚓吟类制剂不应用于儿童TPMT纯合子突变或TPMT活性很低的患者，杂合突变患者或低活性患者应减少用药剂量，研究报道因噤吟类制剂不R反应所导致的停药率约为10%22%(15,16h嗦吟代谢产物6-甲航噤吟和6-疏基嗦吟核甘酸的监测有助于调整用药剂量，减少不良事件。6-疏基嗦吟核甘酸最佳浓度水平为230450PmOI/8X108红细胞，6-甲(嚓吟水平V5700pmo1./8X108红细胞.5-ASA可能部分抑制TPMT活性，从而可能增加6-筑基嗦吟核甘酸水平，因此5-ASA与嗦吟类制剂联合治疗时雷要注意其可能的叠加效应。嗦吟类制剂除了抑制免疫系统导致容易感染，还可以导致肝损伤和胰腺炎,这些不良反应一般在停药后是可逆的。长期应用嗦吟类制剂可能会增加UC患者发生非黑索皮肤癌、肝脾T细胞淋巴瘤、EB病毒相关性淋巴病等恶性肿瘤及淋巴增殖性疾病的风险，主要高风险人群为应用喋吟类药物联合抗肿病坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-制剂治疗超过2年、EB病毒血清学阴性的年轻男性17。因此，在男性患儿或EBV血清学阴性的患儿中H处避免应用嚓吟类药物，同时H量缩短嚓吟类药物用药持续时间及与抗TNF-a制剂联合用药时间。3.2 甲新蝶吟由于喋吟类药物的淋巴瘤风险略有增加，甲氨蝶吟在炎症性肠病(inf1.ammatorybowe1.disease,IBD)患者中使用更频繁，在克罗恩病患者中应用多于UC。甲侬蝶吟单药治疗在UC中的应用仍然存在争议，但是甲氨蝶吟与抗TNFy制剂联合使用可以减少抗药物抗体的形成，优化抗TNF-制剂的疗效。儿童甲刎蝶吟治疗剂量为1025mgm2,每周一次,最大剂址为每周25mg,通过皮注射、肌肉注射或口服给药。在临床缓解36个月后，甲纹蝶吟的维持剂量可降至每周10mgm2,最多可达每冏15mg。甲显蝶吟治疗后2472h需要口服一次叶酸(5mg)治疗，以减少胃肠道不良反应和白细胞减少。甲我蝶吟方致畸作用，青少年应该接受安全性行为的教育另外，甲氨蝶吟可导致恶心、骨髓抑制和肝毒性等不R反应，因此需要定期监测血常规和肝功能，在甲我蝶吟给药的3060min可以给予昂丹司琼减少药物不良反应18。甲氨蝶吟可能有助于治疗儿童UC,但仍然需要大样本前瞻性随机对照试脸更好地确定其疗效。3.3 钙调神经磷酸防抑制剂钙调神经磷酸隘抑制剂(他克莫司和环布索)可作为急性重度UC激素治疗无效的二线治疗药物C他克莫司和环抱素疗效相当。由于长期使用的不良反应，钙调神经磷酸醐抑制剂通常用干诱导缓解，持续36个月，逐渐减量并过渡到其他药物治疗，可作为成喋喋吟或维得利珠单抗(Vedo1.iZUmab,VDZ)维持治疗的桥梁。环饱素给药剂豉为46mg(kgd),诱导缓解期最初的目标谷浓度为150300ngm1.,实现缓解后可稳定在100200ngm1.c他克莫司给药剂成为01.02mg(kgd),他克莫司应达到较高的血清药物谷浓度水平1015ngm1.,稳定后逐渐减量至谷浓度水平510ngm1.,最终达到25ngm1.,以避免严重的不良事件19。用药期间需要定期监测血电解质、肌肝、血脂水平、血压、血常规和药物谷浓度水平。他克莫司的其他潜在不良反应包括高血压、癫痫发作、神经毒性和感染等。研究显示环抱素在激素治疗失败的急性重度UC患儿中的短期治疗成功率为81%,他克莫司对激素难治性UC患儿的短期临床缓解率、临床应答率分别为47.8%、85.1%,并且相对安全20。在急性重度UC患儿中，激素难治患儿应用他克莫司治疗1年的临床应答率为50%,但是仍然有高达60%的患者最终接受结肠切除术治疗21。因此，钙调神经磷酸甜抑制剂可用于激素难治UC患者的诱导缓解治疗,可以预防或延迟结肠切除术，但是部分患者最终仍然无法避免结肠切除术.4生物制剂4.1 抗TNFp制剂生物制剂特别是抗TNFy制剂已经从根本上改变了UC的治疗和疾病病程,早期生物制剂的应用可能有助于降低UC患儿的疾病复发率及结肠切除率。常用的抗TNF-制剂包括IFX和阿达木单抗(ada1.imumab,ADA)oIFX为人-鼠嵌合性单克隆抗体，具方免疫原性，可产生抗药物抗体，从而导致疗效丧失、输液反应或延迟的超微反应。ADA为全人源抗TNFy单克隆抗体，作用机制与IFX相似。与IFX相比，ADA对可溶性人TNFp有高度亲和性，免疫原性更低，降低了产生中和抗体的风险，皮卜.给药更方便。4.1.1 IFX目前欧洲指南推荐IFX可用于5-ASA和硫嗦吟无法控制的活动期UC、慢性活动性或激素依赖性UC以及急性重度UC静脉注射GCS无效的二线治疗3。IFX在诱导和维持儿童UC患者的临床缓解和黏膜愈合方面的有效性已在一些研究中得到证实，IFX治疗中重度UC患儿第8周的临床应答率和临床缓解率分别为73.3%、33.3%,第30周、第54周的临床缓解率（维持短解期IFX用药间隔8周组）分别为40%、38.1%2210Kim等23的研究显示中重度UC患儿早期IFX降阶梯治疗组的复发率明显低于传统GCS升阶梯治疗组（17.4%比47.6%）。可见IFX疗效显著，中重度UC患儿早期IFX治疗可以降低疾病复发