充血性心衰患者利尿剂抵抗及应对措施.docx

充血性心衰患者利尿剂反抗及应对措施充血性心力衰羯利尿剂反抗及应对措施一、利尿剂反抗对利尿剂失效或者再加大剂量患者也无反应，称为利尿剂反抗。有两种形式的利尿剂的反抗：其一，短期反抗，指给剂利尿剂之后时利尿剂反应降低。复原因利尿所致的血容量丢失后对利尿剂的反应复原，此反抗对维持血容量有利。其二，长期耐受，长期给髓祥利尿剂，在亨利祥未被汲取的溶质被带到肾单位的更远的区域。溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又增加了钠的代偿性重汲取，降低了利尿效果。多数学者认为，利尿剂反抗是多种机制共同作用的结果，主要有以下几点：（1）髓神类利尿剂的运输能样类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如速尿91%'97%,布美他尼9496%,托拉塞米99%,因此髓祥类利尿剂更依靠血浆蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白分了构象变更或尿毒症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对髓祥类利尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排泄，导致药物被奢侈或者生物利用度降低，T1/2缩短，作用减弱，从而产生利尿剂反抗。肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和力降低而影响谶样类利尿剂的运输。因此，低蛋白血症患可喝浓奶粉来缓慢提高血浆蛋白浓度，最终一招是输注白蛋白。<2）赣神类利尿剂肾小管转运肾小管和集合管的转运包括重汲取和分泌。重汲取是指物质从肾小管液中转运至血液中，而分泌是指上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。重汲取：药物肾小球滤过、肾小管分泌肾小管内随尿液的浓缩被重汲取。重汲取是被动转运过程。其重汲取有主动和被动两种类型。大多数药物主要是被动转运，其重汲取程度取决于药物的脂溶性和解离度。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻挡药物的再汲取，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻挡药物的再汲取，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。排泄主要通过肾小管主动分泌，方式两个主动分泌通道，有机弱酸性通道、有机弱碱性通道，分别由对应的两种载体转运。同类药物之间可能有竞争性抑制现象。如丙横舒抑制青霉素的主动分泌，使后者的排泄减慢，药效延长并增加。肾小球滤过生成的原尿，通过肾小管和集合管的重汲取和分泌处理后，就成为终尿并排出体外。A、重汲取B、分泌髓祥类利尿剂,如速尿（吠喃苯胺酸）、布美他尼为有机酸,而托拉塞米为有机碱。1、肾单位微环境的PH值：酸性髓样类利尿剂，比如速尿，当肾小管处于酸中毒及正常时，有利于速尿呈分子状，有利于速尿的重汲取，进而导致速尿在微裨升支粗段作用靶位的有效浓度过低，导致速尿反抗；碱中毒时，速尿呈离子状，不利于速尿的重汲取，从而导致速尿在髓梓升支粗段作用靶位的有效浓度较高，疗效增加。因此，速尿在酸中毒时需订正酸中毒，碱中毒时高效。而托拉塞米为碱性的，与速尿比正好相反：当肾小管处于酸中毒时，有利于托拉塞米呈离子状，不利于托拉塞米的重汲取，进而导致托拉塞米在输伴升支粗段作用靶位的有效浓度增高，作用增加；碱中毒时，托拉塞米呈分子状，有利于托拉塞米的重汲取，从而导致托拉塞米在髓样升支粗段作用靶位的浓度降低，疗效减弱。2、髓样类利尿剂的分泌：速尿和布美他尼主要经近曲肾小管有机酸分泌机制分泌，随尿以原形排出。托拉塞米经近曲肾小管有机碱分泌和远曲小管重汲取，主要在肝脏火活。肾功能不全患者有大量内皮源性的有机阴离子，它们与酸性髓伴类利尿剂竞争性结合有机阴离子转运体，导致髓伴类利尿剂分泌不足，其在亨利氏科中的浓度大大降低，不能达到治疗所需水平，导致速尿和布美他尼生物利用度的降低，其生物学活性并没有发生变更，但要起到利尿作用必需增加髓祥类利尿剂的用量。而托拉塞米不受此影响，因此肾衰患者托拉塞米更强效。因此，托拉塞米在酸中毒时更有效，碱中毒时需订正碱中毒。撇开别的因素，就此两因素而言，肾衰患者常常有代谢性酸中毒,用托拉塞米比用速尿更有效。临床上常在首剂量髓祥类利尿剂运用20'30分钟后，视察尿量状况，再追加赐予翻番剂量。（3）髓株类利尿剂药理作用机制C:：肾单位区域功能划分髓样类利尿药，进入血循环后与血浆白蛋白结合，随血流到肾小管四周通过小管上皮细胞转运到管腔，作用于亨利氏祥升支粗段抑制Na÷-K÷-2C1-同向转运体系，使该体系的转运实力降低，使氯化钠重汲取削减20%25%,从而破坏髓质高渗状态的形成和维持，尿的浓缩功能受干扰，促进K+、Na+、C1.-和水的大量排出。由此可见，愉拌类利尿剂的利尿作用依靠Na+,对于低钠患者可能反应性差，因此应主动补充Na+,如用生理盐水输注，或者先输注浓盐水。速尿和布美他尼为双重排钾，少排钠:在抑制Na÷-K+-2C1-同向转运体系后输送到远曲小管的Na+增加，可使远曲小管和集合管产生代偿作用，从而使Na+-K+交换增加，增加Na+和水的重汲取，削减Na+和水的排放，同时进一步增加K+排放。因此，对于订正高血钾效果最好。另外若长期运用，其强大利尿作用使液体削减，促进肾素释放，使醛固酮分泌增多，也促使Na+-K+交换,从而产生Na+的排放削减，产生水肿，产生利尿剂反抗。使K+的排泄进一步增加，产生低血钾，使C1.-的排出量往往超过Na+,故可出现低氯碱血症。托拉塞米为双市排钠，少排钾：具有抑制醛固酮分泌,拮抗醛固附的作用，抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性，抑制醛固酮重汲取Na+和排放K+,从而抑制了远曲小管和集合管的代偿作用。因此，托拉塞米为双重排钠，利尿作用强，抑制长期运用ACEbARB及利尿剂导致的RASS系统的亢奋，削减因醛固酮逃逸而产生的外周组织间水肿。少排钾更适合于肝硬化腹水的低钾患者，对于长期运用ACEI、ARB治疗的患者，由于托拉塞米排钾更温柔，可作为长期联合运用的首选。托拉塞米由于排水和排钠的实力在低钠的状况下优于速尿，因此更适合于抗利尿激素异样分泌综合征的治疗。（4）肾功能肾脏是加工尿液的器官，而利尿剂是影响和干扰尿液的形成过程而实现利尿作用，因此，肾功能的好坏或者肾单位的性能对利尿剂的影响最大。肾衰由于具备正常功能肾单位数目的削减或者皆单位产生不同程度的功能衰退，肾脏加工尿液的性能在渐渐下降，会影响利尿剂利尿作用的发挥。由于病理条件下肾单位不同部位的相互代偿作用，因此评估利尿剂的利尿作用变得更加模糊和扑朔迷离。肾小球硬化：肾小球病变能引起肾内小动脉硬化，削减肾血流量，减弱利尿剂的效果。肾小管肥大：长期赐予髓祥类利尿剂的患者可能导致其对钠的反应性增加。对高血压患者的探讨发觉，速尿阻断亨利氏祥中钠的重汲取会使大量的钠转运到远端小管，从而导致远曲小管细胞肥大。远曲小管细胞肥大增加了钠的重汲取，相应引起利尿剂反应减弱。理嗪类作用于发生肥厚的肾单位，这是合用伴利尿剂与噬嗪类产生协同效应的基础。临床上运用志向剂量的伴利尿剂后效果不好可合用唾嗪类利尿剂。此时运用髓祎类利尿剂，常需加用血管活性物质:多巴胺、多巴酚丁胺、凯时前列地尔脂微球等，来加强利尿剂的效果。通过增加肾小球血流量改善肾小球供氧供血状态、增加尿液的生成、稀释和冲刷小管腔内的毒素、增加小管内压从而解除梗阻、增加水分的排泄，从而挽救患者残余肾功能，将少尿性肾衰转变为多尿性肾衰，可作为肾衰少尿期透析替代疗法。因此在肾衰的治疗中，大剂量能样类利尿剂还带来削减液体潴留和降低血压的额外收益，带给患者生活质量的极大改善：不必严格限制水分摄入、适当低钠饮食、延缓实施透析的时间！大剂量利尿剂可复原患者残余肾功能，削减透析次数。随着肾功能不断恶化，即使增加利尿剂剂量也不能获得预期的利尿效果，从而产生利尿剂反抗现象。此时利尿剂已无用武之地，常需运用超滤或者透析等肾脏替代疗法。（5）利尿剂的代谢1、一个反面的教训是甘露醉.甘露醇是最早运用的利尿剂。甘露醉的利尿作用机制分两个方面：甘露醇增加血容量，并促进前列腺素I2分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压上升，皮质肾小球滤过率上升。本药H肾小球滤过后极少（V1.Of）由肾小管重汲取，故可提高肾小管内液渗透浓度，削减肾小管对水及Na+、C1.-、K+、Ca2+、Mg2+和其他溶质的重汲取。过去认为本药主要作用于近端小管，但经穿刺动物试验发觉，应用大剂量甘露醇后，通过近端小管的水和Na+仅分别增多10%20%和4%5%而到达远端小管的水和Na+则分别增加40%和25%,提示亨利氏株重汲取水和Na+削减在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由于肾髓质血流量增加，髓质内尿素和Na+流失增多，从而破坏了髓质渗透压梯度差。健康人每8g甘露醇能带出100军升水，故甘露醇的利尿作用是很弱的。但是甘露醇主要依竟肾脏代谢，肾脏功能不好（肾小球硬化或肾小管肥大）的时候，甘露静不能刚好排出体外，会在肾小管累计，形成高渗，甚至结晶出来，形成管型尿。高浓度甘露醇使肾小管上皮组织肿胀，空泡变性及肾小管闭塞，也可使入球小动脉剧烈收缩引起肾缺血，肾小球滤过率降低导致ARF,有学者称为甘露醇性肾病，其临床常表现为少尿或无尿、血尿、蛋白尿，血尿素氮、肌肝上升等。甘露醉很难清除，即使运用透析也很难清除。因此，将甘露醇列为脱水药更为恰当，而不是利尿剂。2、因此，利尿剂最好不要依靠肾脏代谢，以免发生利尿剂无效的状况下，会进一步在肾脏中积蓄，导致继发性肾衰。速尿（90%）和布美他尼（7785黯主要依靠肾脏代谢，速尿作用后马上与尿液排出体外，因此速尿速尿在160mg以上的剂量并不能进一步显著增加尿量，且大剂量速尿（克级）会进一步在肾脏中蓄积，极有可能会进一步加重肾衰，也就是说速尿的作用与甘露醇类似，是先好后坏，极易引起继发性肾衰。托拉塞米更平安：主要通过肝脏（80%代谢，大剂量应用不会加重肾脏负担，不引起继发性肾衰，使因肾脏蓄积造成的继发性肾衰成为历史，单凭这一点，托拉塞米就明显优于其他利尿剂。（6）血浆渗透压1、胶体液：包括白蛋白、羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酊和血浆。常用的主要有人工合成的羟乙基淀粉（贺斯和万汶）和自然的白蛋白。人工合成的羟乙基淀粉并不能像白蛋白那样能增加髓株类利尿剂的运输而增加利尿剂的效果。单由于能扩张血容量，患者肾功能差一点，尿量也能明显增加。胶体液常可加强利尿剂的效果。2、晶体液:生理盐水、葡萄糖液、平衡盐液、林格氏液等，晶体液能补充外源性体液，患者肾功能好的话，尿量增加明显。对肾功能不好的患者，几乎没有利尿效果，还常常会加市水肿和心衰症状。3、各种水肿患者：长期运用ACEI、ARB及利尿剂导致的RASS系统的亢奋，因醛固酮逃逸而导致的外周组织间水容量增多肿，产生外周组织间水肿，导致血浆渗透压下降。与此类似的有腹水和胸水患者。水肿患者，会使药物在水肿部位分布增多，进一步加大了对利尿剂的奢侈。（7）与其他药物的相互作用1、药物酸碱性的影响：非常体类抗炎药（NSAIDs）有一部分是酸性的：阿司匹林，扑热息痛、园睬美辛、布洛芬，双氯芬酸钠、洛索洛芬钠等。此类NSAIDs与酸性髓祥类利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，降低酸性样利尿药在愉神部位的浓度。Ha1.1.等指出,假如每天停用小剂量（100mg）阿司匹林，利尿剂的须要量就会明显削减。丙横舒也为酸性，可与酸性髓样类利尿药，降低酸性髓株类利尿药的疗效。2、影响肾血流量的药物：NSAIDs通过抑制环氧筋而削减肾脏前列腺素E1的合成，收缩肾小球血管，降低肾脏血流，降低利尿剂的效果。NSAIDs干扰利尿药的作用，特殊是对于肾病综合症和肝硬化的病人，这种干扰作用更为明显。对于不