抗病毒药作用机制及应用范围.docx
抗病毒药作用机制与应用范围当前全世界SARS累计病例数超过7OOO例，我国SARS病例数超过5OOO例，各地医疗机构的SARS治疗方案中都考虑到了抗病毒疗法。国内外的探讨已表明，SARS的病原体主要是一种新型冠状病毒，而冠状病毒是RNA病毒。但是我们留意到有的医院在SARS治疗方案中，列入了像更昔洛韦和麟甲酸钠这样只对DNA病毒有效的药物。这样不但会影响疗效,还可能出现不应有的毒性或副作用，而且也会造成药品资源的奢侈。本文旨在简要介绍部分抗病击药的作用机制与应用范围，供选择SARS抗病毒治疗药物时参考C1、核昔类似物抗病毒药利巴韦林利巴韦林（病毒理）是一种合成的核昔类似物，它可抑制多种RNA和DNA病毒。其作用机制尚未完全确定，并且对不同的病毒作用机制相异。利巴韦林-5'-单磷酸稠能阻断肌音-5'-单磷酸酯向黄喋吟核昔-5'-单磷酸酯的转化，并干扰鸟嚓吟核甘酸以与RNA和DNA的合成。利巴韦林-5'-单磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特异性信息RNA的加帽（CaPPing）过程。此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病击（RSV）肺炎和毛细支气管炎，用雾化吸入法给药。利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型与乙型流感病毒感染。口服利巴韦林治疗流感无效。但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率，特殊是在发病6天以内用药时。另外，用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热，有临床好处。而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果-克里米亚出血热。用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人，疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效。上述这些病毒都是RNA病毒。香港和加拿大的探讨者已将利巴韦林用于治疗SARS病人，并取得肯定疗效，但加拿大探讨者报告在肯定比例病人引起溶血。用大剂母口服利巴韦林治疗时，可出现对造血系统的毒性，包括溶血性贫血。利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性，所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区，如医务人员中有妊娠者，有对胚胎发生毒性的危急O阿糖腺首主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等DNA病毒的感染；它通过抑制病毒DNA聚合酹发挥抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差,需在大量液体中静滴，其单磷酸酯水溶性强，可作肌注。但其疗效有限、毒性作用相对大。阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（无环鸟背）对若干疱疹病毒（均为DNA病毒），包括单纯疱疹病毒1和2型（HSV-1和-2）、水痘-带状疱疹病毒(ZV)和EB病毒的复制有剧烈的选择性抑制作用，但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差。伐昔洛韦(Va1.acyc1.ovir)是阿普洛韦的左旋獴氨酸酯，在口服后几乎完全转变为阿昔洛韦。阿昔洛韦的高度选择性与其作用机制相关，它首先被磷酸化为阿昔洛韦单磷酸酯。这种磷酸化在受HSV感染的细胞中,通过病毒基因编码的胸腺喀咤核昔激施的作用而高效率地进行。而在未受感染的细胞中阿昔洛韦几乎不发生磷酸化。因此,该药被集中在受HSV感染细胞内。阿普洛韦单磷酸酯其后受细胞内激酶的作用而变为三磷酸酯，它对病毒DNA聚合酶有很强的抑制作用，但对宿主细胞的DNA聚合醐的作用相对小。阿普洛韦三磷酸酯也可结合到病毒DNA中，使病毒DNA链过早终止。更替洛韦史昔洛韦(gancic1。Vir)是阿普洛韦的类似物.对HSV和VZV感染有效，但对CMV感染显著地比阿昔洛韦更有效。更替洛韦进入体内后经磷酸化，成为其单磷酸酯、二磷酸酯，最终成为三磷酸酯才能发挥抗病毒作用。更替洛韦三磷酸酯通过以下两种机制抑制CMVDNA的合成：1)竞争性抑制病毒DNA聚合酹；2)结合到CMVDNA中，最终使其延长终止。该药被广泛用于其他CMV相关的综合征，包括肺炎、食管胃肠感染、肝炎和“消耗性疾病。但尚未见用于RNA病毒感染治疗的报告。泛昔洛韦和Pec1c10VIr泛昔洛韦口服汲取良好，生物利用度为77%,通过去乙酰和氧化作用，被快速转化为Pencic1Oviro此药的抗病毒港和作用机制与阿昔洛韦的相像.pec1cIovir被病毒编码的胸腺喀淀核音激酶与其后被细胞的一种激防磷酸化为其三磷酸酯，后者能抑制HSV-1和2、VZV以与乙肝病毒（HBV）的DNA聚合酶C泛普洛韦在美国获准用于免疫健全成人的带状疱疹和复发性生殖器疱疹。两项临床试验表明，泛昔洛韦治疗带状疱疹，在皮肤损害的消退、排病毒时间以与缩短带状疱疹后神经痛时间等方面.均优于劝慰剂。曲氨尿首曲氟尿昔（5-三粼甲基-2'-脱氧尿喀咤核甘）是一种嗜咤核昔类核昔.对HSV-I和-2以与CMV有效。曲赋尿昔单磷酸酯不行逆地抑制胸苛酸合成旃,而曲氟尿甘三磷酸酯抑制病毒的和在较小程度上抑制细胞的DNA聚合酶。由于有全身性毒性，此药限于局部运用.如用于HSV引起的角膜炎。对此适应证，其作用优于确昔。索立夫定（Sorivudine）此药对VZV有强的抑制作用，对HSV-I和EBV有效，但对HSV-2或CMV无效。索立夫定的三磷酸酯抑制DNA合成，并且集中于受病毒感染的细胞内。CidofovirCidofovir是一种胞喀嚏核昔的瞬酰基甲醛衍生物，它对CMV有高度的活性，包括对某些对史昔洛韦或瞬甲酸耐药的病毒株。此药须经静脉给药，主要经肾排泄，血清半衰期为2.6小时。此药与丙璜舒同用时其半衰期被显著延长,并且减轻其主要毒性：肾毒性。拉米夫定(】amiVudie)通过结合到病毒DNA链中来抑制病毒的逆转录酶，主要用于艾滋病和乙型肝炎的治疗。艾滋病病毒,即人类免疫缺陷病毒HIV是RNA病毒，但该病毒在复制过程中有经逆转录形成DNA的过程。乙型肝炎病毒也有逆转录过程。尚未见到将拉米夫定用于HIV以外的RNA病毒的报告。2、非核苛类似物抗病毒药瞬甲酸(foscarnetphosphonoformicacid)和瞬甲酸钠(foscarnetSOdiUm)是一种含磷酸的化合物，它强有力地抑制疱疹病毒，包括CMV。该药在对细胞DNA聚合前几乎没有作用的浓度下，在焦磷酸结合位点抑制病毒DNA聚合酶。瞬甲酸发挥其抗病毒活性时.不须要磷酸化，因此对由于胸腺啥症核昔激酶缺乏而对阿昔洛韦耐药的HSV和VZV分别株以与对大多数对史普洛韦耐药的CMV株都有活性。胺甲酸也抑制HIV的逆转录酶.并且在体内对HIV治疗有效。瞬甲酸被批准用于艾滋病病人的CMV视网膜炎。该药对HIV也有效。虽然用瞬甲酸治疗CMV感染期间可出现耐药的病毒株.但它对耐阿昔洛韦的HSV和VZV以与耐更替洛韦的CMV都有肯定疗效。瞬甲酸的主要毒性为肾损害。因此在治疗期间，特殊是在初始治疗时,要亲密监测肾功能。因为除甲酸与两价金属离子结合,可能引起低钙血症、低镁血症、低钾血症、和低或高磷酸血症。补充盐水和缓慢输入看来可以爱护病人、避开出现肾毒性和电解质紊乱。瞬甲酸一般对骨髓地抑制作用，因此可以同有骨髓抑制作用的药物如齐多夫定合用。麟甲酸尚可用于人类疱疹病毒6型感染的治疗。国内探讨初步表明瞬甲酸对慢性乙型肝炎也有肯定疗效。抗流感病毒药扎那米韦zanamivirRe1.enZa和奥司他韦OSe1.tarnivirTamif1.u都于1999年被美国FDA批准用于治疗（而不是预防）无并发症的甲型和乙型流感。这两种药都是流感病毒神经氨酸酶的抑制剂。前者是吸入用的干粉制剂，其减轻症状的作用是适中的；后者是口服制剂,有强有力的神经室酸酶抑制作用。从理论上讲，这些药对无神经氨酸前的病毒如SARS冠状病毒.无论在预防还是治疗方面都是无效的。干扰素干扰素是具有广谱抗病毒活性以与免疫调整和抗增殖作用的的一类细胞因子。对人类白细胞干扰素进行的早期探讨证明了干扰素在预防人类试验性诱发的鼻病毒感染预防中以与在免疫受抑制的病人中的水痘一带状疱疹病毒VZV感染的治疗中有效。应用DNA重组技术已经可以生产高度纯化的和大旱的干扰素。临床试验证明，身内应用干扰索治疗身病毒感染有效，虽然造成了对鼻黏膜的刺激。探讨也证明，将干扰素用于受损部位或全身用药，对生殖器疣有有益作用。全身用药的疗效主要包括损害范围的缩小；这种疗法可能对多发疣即不易通过向受累部位注射药物来治疗的状况可能有用。然而，在损害部用药或在全身用药停止后，病损常复发。干扰素对部分DNA病毒和RNA病毒感染都有肯定疗效。干扰素治疗时常出现不良反应，包括发热、寒战、肌痛、乏力、神经毒性主要表现为嗜睡和精神错乱以与白细胞削减。接受每日5MU剂量的病人中，有大约25%的病人因为不良反应而须要减量，不足5%的病人须要停用干扰素。近几年出现了干扰索的一些新剂型，如复合干扰索（ConSenSUSinterferon）和聚乙二醇（PEG）结合干扰素（Pegy1atedinterferon）。有临床探讨表明，这些制剂对乙型肝炎和丙型肝炎的疗效均较一般干扰素的疗效好。在美国，干扰素被批准用于治疗慢性乙肝病毒感染（2b）、慢性丙型肝炎（2b）、尖锐湿疣（2b、n3）、毛细胞性白血病（2a、2b）和卡波济肉瘤(2a、2b)。干扰素(1b)获准用于慢性肉芽肿性疾病的治疗。吗咻肌(morOXid1e)对多种病毒包括流感病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒等有抑制作用,但只有在病程早期用药方有效。金刚烷胺(amantaine)和金刚乙胺(rimantadie)只适用于流感的预防或早期的治疗，其作用机制是防止流感病毒吸附于宿主细胞表面，因此适合于预防和病程早期治疗甲型流感。后者副作用相对少。
