化妆品安全评估中毒理学关注阈值（TTC）方法应用技术指南.docx
毒理学关注阈值（TTC）方法应用技术指南目录一、概述2二、适用范围2三、术语和释义2四、物质分类3五、评估程序4六、混合物6附录17附录218附录319附录423一概述毒理学关注阈值(ThresholdofToxicologicalConcern,TTC)方法是基于化学物质低于一定阈值的暴露剂量对人体产生的危害风险极低的基本假设。关键是确定是否适用于TTC,且不能低估暴露量。本指南介绍了TTC在化妆品安全评估中的应用，明确了TTC方法的适用范围、术语和释义、物质分类、评估程序以及混合物的使用要求。二'适用范围本指南适用于化学结构明确，含量较低且缺乏系统毒理学研究数据的化妆品原料或风险物质。以下原料或风险物质不适用于本指南，包括：金属或金属化合物、强致癌物(如黄曲霉毒素、亚硝基化合物和联苯胺类等)、蛋白质、类固醇、高分子质量的物质、有很强生物蓄积性物质以及放射性化学物质等；纳米原料、无机物、具有吸入风险的原料在评估其吸入暴露途径的安全风险性时；具有防腐、防晒、着色、染发和祛斑美白功能的原料。三'术语和释义(一)毒理学关注阈值(ThreShOIdofToxicologicalConcern,TTC)在该暴露水平下，预计不存在危害人类健康的风险。（二）全身暴露量（SystemicExposureDosage,SED）通过各种暴露途径进入体循环的待评估物质的预计量，通常以gkgbw/day表示。（三）DNA反应性致突变物/致癌物（DNA-ReactiveMutagensZCarcinogens）直接作用于DNA,可能导致DNA损伤或复制错误的物质或通过与DNA作用诱导细胞癌变的物质。（四）Cramer类另（CramerClass）在TTC评估中，根据化学物质的分子结构和毒性将化学物质分为三类，分别为CramerI类、CramerII类和CramerIII类。四'物质分类根据待评估物质是否具有遗传毒性或遗传毒性/DNA反应性警示结构，分为DNA反应性致突变物/致癌物和非DNA反应性致突变物/致癌物。（一）DNA反应性致突变物/致癌物的TTC阈值DNA反应性致突变物/致癌物的TTC为0.0025gkgbw/day,基于标准成人体重60kgO（二）非DNA反应性致突变物/致癌物的TTC阈值根据待评估物质化学结构和代谢物安全性相关的问题或应用国际公认的化合物结构评估软件判断Cramer类别，分类流程见附录Io非DNA反应性致突变物/致癌物分为CramerI类、CramerII类和CramerIn类物质。Cramerl类：具有简单化学结构，能被有效代谢的物质，其经口毒性较低。包括：支链无环脂肪烧、普通碳水化合物、普通带类、不具有特定官能团脂肪族化合物的磺酸盐或氨基磺酸盐等。这类物质的TTC为46gkgbwday,基于标准成人体重60kgoCramerlIl类：具有不能初步假定安全性高、甚至可能显示出有明显的毒性或含有反应性官能团化学结构的物质，包括含脂肪族仲胺、氟基、亚硝基、重氮、三氮烯或季铁氮原子的化合物；含除碳、氢、氧、氮或二价硫以外元素且这些元素非以简单阴阳离子形式存在的物质；某些苯衍生物；某些杂环物质；含有三种以上特定官能团且包含游离不饱和杂原子的脂肪族物质等。这类物质的TTC为2.3gkgbwday,基于标准成人体重60kgoCramern类：具有比CramerI类物质毒性强、但不像CramerIII类物质具有明显毒性结构特征的物质。包括除醇、醛、侧链酮、酸、酯之外没有其他官能团的物质；含简单取代基的单碳环且无环缩醛或缩酮的化合物，单环烷酮或带有或不带有环酮的双环物质等。这类物质的TTC为2.3gkgbwday,基于标准成人体重60kgO五'评估程序依次按以下步骤开展评估，评估程序流程图见附录2。（一）判断待评估物质是否符合TTC的适用范围判断待评估物质是否符合TTC方法的适用范围。如果符合，可采用TTC方法对该物质开展评估。如果不符合，需要按照化妆品安全评估技术导则（2021年版）（以下简称导则）要求进行安全评估。（二）计算全身暴露量（SED）按照导则中4.3规定的方法计算待评估物质的SED。（三）待评估物质是否为DNA反应性致突变物/致癌物若待评估化学物质无遗传毒性试验数据，可采用（定量）构效关系预测方法学进行预测或开展遗传毒性/DNA反应性终点的试验（细菌回复突变试验或其它与DNA反应性相关的基因突变试验）。采用（定量）构效关系预测方法进行预测时，应至少采用两种互补的国际公认的预测方法，一种方法应基于专家知识规则，另一种方法应基于统计学。若经两种互补的方法（专家知识规则和统计学）预测均没有警示结构，则判定该化学物质为非DNA反应性致突变物/致癌物。若任意一种预测方法警示待评估化学物质可能具有遗传毒性/DNA反应性，则需开展遗传毒性/DNA反应性终点试验，根据证据权重原则判定是否为DNA反应性致突变物/致癌物。（四）待评估物质是DNA反应性致突变物/致癌物如SED>0.0025gkgbw/day,该物质引起癌症的风险性较高。如SED<0.0025gkgbw/day,则待评估物质在当前使用条件下的风险在可接受范围之内。（五）待评估物质是非DNA反应性致突变物/致癌物判断Cramer类别，并与相应的阈值进行比较。如待评估物质属于CramerI类物质，SED>46gkgbw/day,该物质需要按照导则进一步开展安全评估；SED<46gkgbw/day,则待评估物质在当前使用条件下的风险在可接受范围之内。如待评估物质属于CramerII或CramerIn类物质,SED>2.3gkgbw/day,该物质需要按照导则进一步开展安全评估；SED<2.3gkgbw/day,则待评估物质在当前使用条件下的风险在可接受范围之内。六'混合物对于混合物如植物提取物，需确定待评估物质是否为DNA反应性致突变物/致癌物，尽可能多的识别出单一或大类成分，除生产过程中添加的必要溶剂或稳定剂、防腐剂、抗氧化剂等外，需确定成分含量不低于50%o对于已知成分，分别采用适宜的评估方法进行安全评估，以确保使用安全，若含有结构类似的成分，应进行剂量叠加评估。对于属于非DNA反应性致突变物/致癌物的未知成分，若无法确定Cramer类别，其整体的Cramer类别按CramerIII类进行评估。对不能排除DNA反应性致突变物/致癌物的未知成分,采用DNA反应性致突变物/致癌物的TTC阈值进行评估。附录1非DNA反应性致突变物/致癌物Cramer类别分类流程图1非DNA反应性致突变物/致癌物Cramer类别分类流程图图1中，1-33、40-44代表附-表1中相应“问题编号”的“关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题“，I、ILIII分别代表CramerI类、CramerII类、CramerIn类。当每个问题判断结果为“是”时，通过实线箭头指向下一个问题编号或者Cramer类别。当每个问题判断结果为“否”时，通过虚线箭头指向下一个问题编号或者Cramer类别。表1展示了Cramer决策树的问题流程，包括初始问题（Q1-33）和扩展问题（Q40-44）。表1非DNA反应性致突变物/致癌物Cramer类别分类流程表问题编号关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题如果是，确定Cramer类别如果是，转到问题编号如果否，确定Cramer类别如果否，转到问题编号1属于机体的正常组分或其旋光异构体（激素、环境和食物污染物的代谢产物、疾病状态下的代谢产物除外）I类22包含增强毒性的官能团脂肪族仲胺或其盐、氟基、N-亚硝基、重氮（例如CH2N2）、三氮烯（RN=NNH2）或季氮，同时以下形式除外：>c=n+r2>>c=n+h2,伯胺或叔胺的盐酸盐或硫酸盐III类33包含除碳、氢、氧、氮、二价硫以外的其他元素443问题编号关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题如果是，确定Cramer类别如果是，转到问题编号如果否，确定Cramer类别如果否，转到问题编号4包含问题3中未列出的元素，且仅以（1）竣酸的钠、钾、钙、镁、铁盐形式，或（2）胺的硫酸盐、盐酸盐形式，或（3）钠、钾、钙的磺酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐形式出现40III类40属于可能有害的有机磷酸酯类或有机硫代磷酸酯类III类4141排除磷酸酯（盐）类I类77杂环8168内酯或环状二酯9109结合到另一个环上的内酯，或五元或六元的,-不饱和内酯III类开链开链开链20杂环问题编号关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题如果是，确定Cramer类别如果是，转到问题编号如果否，确定Cramer类别如果否，转到问题编号20线性或支链脂肪族化合物，且仅含以下官能团中的任何一种或组合：（1）羟基、醛基、较酸或酯基各一个，少于或等于四种，和/或（2）含有一种或多种官能团，每种一个：乙缩醛、酮或缩酮（但不能兼有）、硫醇、硫化物（单硫化物或多硫化物）、硫酯、聚氧乙烯基（-OCH2CH2-）x,X4,伯胺或叔胺212221包含3种及以上不同类型的官能团（不包括甲氧基，且将酸和酯视为同一种官能团）III类4444包含游离的火隹不饱和官能团III类18问题编号关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题如果是，确定Cramer类别如果是，转到问题编号如果否，确定Cramer类别如果否，转到问题编号18属于下列物质之一：（1）邻二酮，或是与乙烯基末端相连的酮或酮的缩酮；（2）与末端乙烯基相连的仲醇或仲醇的酯；（3）烯丙醇或其缩醛、缩酮或酯衍生物；（4）烯丙基硫醇、烯丙基硫化物、烯丙基硫酯或烯丙基胺；（5）丙烯醛，甲基丙烯醛或其缩醛；（6）丙烯酸或甲基丙烯酸；（7）乙族化合物；（8）不含其它官能团的非环状脂肪族酮、缩酮或酮醇，且酮基两侧具有四个或更多碳原子；（9）官能团均受到空间位阻的物质II类I类问题编号关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题如果是，确定Cramer类别如果是，转到问题编号如果否，确定Cramer类别如果否，转到问题编号22食物中的常见成分或与其结构类似II类3333有足够数量的磺酸基或磺胺基I类III类杂环杂环102310三元杂环（例如环氧化合物、乙撑亚胺（ethylenimine）等）III类1111含有复杂取代基的杂环，而不仅是：简单的支链姓（包括桥链和单环芳基或烷基结构）、烷基醇、醛、缩醛、酮、缩酮、酸、酯（包括内酯以外的环酯）、硫醇、硫化物、甲基醒、羟基或单环（杂基或芳基）331212芳杂环132213环上有取代基14III类问题编号关于目标物化学结构和（或）代谢物安全性相关的问题如果是，确定Cramer类别如果是，转到问题编号如果否，确定Cramer类别如果否，转到问题编号14含有不止
