乳腺癌化疗进展.ppt
乳腺癌化疗进展乳腺癌化疗进展Worldwide Top 5 cancer incidence in 20000 02002004004006006008008001,0001,0001,2001,2001,4001,400LungCancerBreastCancerColorectalCancerGastricCancerLiverCancerMaleFemaleTotalTop 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000 Colorectal cancer: 944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer: 564,000Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001)In Thousands我国城市乳腺癌发病率及死亡率我国城市乳腺癌发病率及死亡率世界标准人口调整计算(1/10)城市 发病率 死亡率 在女性肿瘤中位次 发病率 死亡率上海 25.6 8.0 1 5天津 24.6 5.2 2 4北京 23.4 7.4 2 4哈尔滨 23.4 6.8 2 5武汉 16.1 6.0 2 5 乳腺癌的主要治疗方法 手术治疗 放射治疗 内科治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物治疗 乳腺癌 术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移典型病例典型病例 李李，女，女，34 岁，岁，680801 左乳癌（左乳癌（T1N1M0），），2002.57： CAF化疗化疗2周期，周期，PD 2002.7.25：左乳癌改良根治术：左乳癌改良根治术, 病理：浸润性导病理：浸润性导管癌，淋巴结转移管癌，淋巴结转移114，ER，PR+，C-erbB2+。术后予紫杉醇顺铂化疗。术后予紫杉醇顺铂化疗2周期，周期，口服口服TAM 5个月个月 2003.2：肝左叶转移（：肝左叶转移（1.2cm） 2003.2.21：双卵巢切除：双卵巢切除 2003.46：口服瑞宁得，复查肝转移进展：口服瑞宁得，复查肝转移进展（2.22cm）冰山熔化？难！难！难！28个体化治疗 患者：身体状况、重要器官功能、免疫功能 肿瘤：病理类型、分化程度、基因表达 药物：种类、作用机制、代谢、毒性%whoneedadjuvanttherapy23Targets for anticancer therapyGeneral target Specific target Agent or approach Signal transduction Growth factor receptors HER1 (EGFR) HER2 Bcr-Abl Ras Raf TarcevaTM, IressaTM Herceptin GlivecTM Farnesyl transferase inhibitors Antisense oligonucleotides Angiogenesis and metastasis VEGFR2 VEGF Matrix metalloproteinases Integrins SU5416 rhuMAb (AvastinTM) NeovastatTM VitaxinTM Tumour suppressor gene p53 p16 Gene therapy Gene therapy Cell cycle control Cyclin-dependent kinases Flavopiridol Signaltransductionto nucleusNucleusBinding siteTyrosinekinase activityCytoplasmPlasmamembraneGrowth factorGene activationCELLDIVISION1 = gene copy number2 = mRNA transcription3 = cell surface receptor protein expression4 = release of receptor extracellular domainNormalAmplification/OverexpressionCytoplasmHER2 receptorproteinCytoplasmicmembraneNucleusHER2 DNAHER2mRNA1234Her-2/neu Her-2/neuHer-2/neu（C-erbBC-erbB2 2）是一种原癌基因，）是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。该基因与乳腺癌细胞增殖有关。 大约大约252530%30%的乳腺癌病人伴有的乳腺癌病人伴有Her-2/neuHer-2/neu的过度表达。的过度表达。 Her-2Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，的过度表达的乳腺癌患者生存期短，并对某些化疗药物耐药。并对某些化疗药物耐药。 Slamon et al, 1987Shortened Median SurvivalHER2 overexpressing 3 yrsHER2 normal6 - 7 yrsBreast CancerScientific RationaleHER2 OncogeneAmplificationHerceptin: Humanized Anti-HER2 Antibody Targets HER2 oncoprotein High affinity (Kd = 0.1 nM) and specificity 95% human, 5% murine- Decrease potential for immunogenicity- Increase potential for recruiting immune-effector mechanismsgene amplificationgene amplificationoverexpressionoverexpressionof HER2 protein(10-fold to 100-fold)NORMAL CELLTUMOR CELLHER2 geneHER2 proteinHerceptinHerceptinNUCLEOLUSCELL SURFACE WITH EXTRACELLULAR DOMAINSOF HER2 PROTEINHerceptin Mechanism of ActionPreclinical: EfficacySingle Agent in Murine Xenograft ModelSerum assays: target trough serum concentration 10 - 20 g/ml01002003004005006007008000510152025Tumor Volume (mm)3Treatment DayControl IgG1Herceptin100 mg/kg3 mg/kg30 mg/kg100 mg/kg10 mg/kgHercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗效 HO649g HO551g HO650 （关键试验） （期） （关键试验）_n(intent-to-treat) 222 46 114 #CR 8 1 7 #PR 26 4 23 有效率 15 11 26中位缓解期（月） 9.1 6.6 18.8中位生存期（月） 13 14 24.4_晚期乳腺癌应用化疗Herceptin的结果（Slamon et al. Proc ASCO, 1998) H+CT（n=235） CT (n=234) P值 中 位 TTP（月） 7.4 4.6 .0001 有效率 （%） 50 32 .0001 中位缓解期（月） 9.1 6.1 .0001 中 位 TTF (月) 6.6 4.5 .0001 典型病例 年轻女性，病变发展快，Her2+，对蒽环类和紫杉类药耐药，内分泌治疗无效 选择抗Her2单抗以及与上述药物无交叉耐药、且两者有协同作用的药物 长春瑞滨Herceptin化疗李，35岁， 680801左乳癌术后7个月肝转移肝转移（1.2cm)2003年2月李，34岁，乳癌肝转移，680801（卵巢切除口服阿那曲唑2个月）肝转移（2.22.0cm)2003年 6月李，34岁，乳癌肝转移，680801（NVBHerceptin 3周期治疗后）肝转移结节基本消失2003年8月27日Tumor-activated XelodaIntestineLiverXeloda5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FUTumor healthy tissueXelodaThymidinephosphorylase (TP)CyDCE5-DFCR = 5-deoxy-5-fluorocytidine; 5-DFUR = 5-deoxy-5-fluorouridine;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesteraseTP is significantly more active in human tumor tissueTP activity (g 5-FU/mg protein/hour)01002003004005001151151620ColorectalGastricBreastLiver (metastasis)No. patientsHealthy tissueTumor tissue*p0.05Adapted from Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481291351*309309*肿瘤移植物内肿瘤移植物内TP活性的上调活性的上调05101520mg/kg)对照对照紫杉醇紫杉醇100多西紫杉醇多西紫杉醇15长春新碱长春新碱1.5长春花碱长春花碱3长春地辛长春地辛5丝裂霉素丝裂霉素C5阿霉素阿霉素7.5顺铂顺铂10对照对照氨甲喋呤氨甲喋呤50环磷酰胺环磷酰胺200TP 活性活性 （unit/mg 蛋白）蛋白）吉西它滨和长春瑞宾对吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用活性也有上调作用Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000;18:34354999 trial Taxotere (n=256)2 11.52OShaughnessy J et al. J Clin Oncol. Submitted999 trial XT (n=255)2 14.5304 trial Taxotere (n=203)1304 trial Mitomycin C + vinblastine (n=189)1Median (months)11.48.7Evolution of breast cancer therapy: superior survival with Xeloda plus Taxotere (XT)1.00.80.60.40.20.0Estimated probabilityTime (months)0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 341Nabholtz J-M et al. J Clin Oncol 1999;17:141324Mabthera，Rituximab) 抗抗 CD20单克隆抗体单克隆抗体 CD 20 见于正常和恶性见于正常和恶性B淋巴细胞，在淋巴细胞，在非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（NHL）CD20高表达高表达 CD 20的功能与细胞周期调节有关的功能与细胞周期调节有关Mabthera (Rituximab) 对低度恶性对低度恶性NHL有效率有效率50%以上以上 主要毒性主要毒性发热发热 / 寒战寒战过敏反应过敏反应 (少见少见)Limitations of chemothe
