Tfh细胞的临床研究.ppt

Tfh细胞的临床型研究细胞的临床型研究 研究表明，研究表明，Tfh细胞与多种疾病的发生细胞与多种疾病的发生有关，包括自身免疫性疾病、免疫缺陷、有关，包括自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染性疾病和肿瘤等。虽然感染性疾病和肿瘤等。虽然Tfh属于属于CD4阳阳性辅助性性辅助性T细胞亚群，但其在表型、功能、细胞亚群，但其在表型、功能、分泌细胞因子等方面与其他分泌细胞因子等方面与其他CD4阳性辅助性阳性辅助性T细胞显著不同，这就决定了细胞显著不同，这就决定了Tfh细胞辅助细胞辅助B细胞参与体液免疫的特殊功能。细胞参与体液免疫的特殊功能。 Tfh细胞与自身免疫性疾病如果细胞与自身免疫性疾病如果Tfh细胞细胞对自身反应性对自身反应性B细胞产生过强的辅助信号，细胞产生过强的辅助信号，使使B细胞过度活化，可能引起抗体介导的细胞过度活化，可能引起抗体介导的自身免疫性疾病。人自身免疫性疾病常发自身免疫性疾病。人自身免疫性疾病常发生在非淋巴样组织，病损部位常有大量活生在非淋巴样组织，病损部位常有大量活化的淋巴细胞浸润并形成含有异位化的淋巴细胞浸润并形成含有异位GC的淋的淋巴样组织。在正常情况下，巴样组织。在正常情况下，Tfh细胞定位于细胞定位于淋巴组织中淋巴组织中B细胞滤泡中。细胞滤泡中。 在发生自身免疫性疾病时，如果病损部在发生自身免疫性疾病时，如果病损部位也产生位也产生CXCLl3(通常由淋巴组织中的通常由淋巴组织中的FDC产产生生)，则，则Tfh细胞可能迁移定位于非淋巴组织。细胞可能迁移定位于非淋巴组织。病损部位的病损部位的Tfh细胞产生大量的细胞产生大量的IL-21，可导，可导致致T细胞介导的慢性自身免疫性疾病。例如细胞介导的慢性自身免疫性疾病。例如类风湿性关节炎是由于局部浸润炎症细胞类风湿性关节炎是由于局部浸润炎症细胞产生的产生的TNF-诱导血管内皮细胞和滑膜细胞诱导血管内皮细胞和滑膜细胞产生产生CXCLl3，募集循环中的，募集循环中的B细胞和细胞和Tfh细胞细胞到达炎症部位，并诱导到达炎症部位，并诱导LT的表达和异位的表达和异位GC的形成。的形成。 Rc3h1是一种编码高度保守是一种编码高度保守RING型泛素型泛素连接酶家族成员的基因，在体内通过抑制连接酶家族成员的基因，在体内通过抑制ICOS的表达抑制的表达抑制Tfh细胞的形成和存活。细胞的形成和存活。Roquin小鼠是由于小鼠是由于Roquin基因发生突变，影基因发生突变，影响了响了Roquin螺旋结构，导致螺旋结构，导致Tfh细胞形成过细胞形成过度，度，GC对其反应失调引起。此时对其反应失调引起。此时Tm细胞表细胞表达高水平的达高水平的ICOS，并分泌大量的，并分泌大量的IL-21，导，导致小鼠形成自身免疫性疾病。致小鼠形成自身免疫性疾病。Tfh细胞与免疫缺陷细胞与免疫缺陷 与与Tfh细胞功能相关的某些分子如细胞功能相关的某些分子如CXCR5、CD40CD40L、ICOSICOSL等基因缺陷时，少量的等基因缺陷时，少量的CD4阳性细胞聚集在阳性细胞聚集在B细胞淋巴滤泡周围，导致细胞淋巴滤泡周围，导致GC形成形成障碍，影响天然和记忆性障碍，影响天然和记忆性B细胞的发育，从而使免细胞的发育，从而使免疫蛋白类别转换功能障碍，机体便发生体液免疫缺疫蛋白类别转换功能障碍，机体便发生体液免疫缺陷。例如陷。例如x性联淋巴增殖性疾病性联淋巴增殖性疾病(患者对患者对EB病毒感染病毒感染非常敏感，且常常在非常敏感，且常常在20或或30岁左右感染。由于岁左右感染。由于Tth细胞缺陷，丧失上调细胞缺陷，丧失上调ICOS的能力，同时伴有辅助的能力，同时伴有辅助B细胞的细胞因子如细胞的细胞因子如IL4和和IL-10的损失，导致的损失，导致XLP患者患者发生低丙种球蛋白血症以及发生低丙种球蛋白血症以及Ca3、记忆性、记忆性B细胞，浆细胞，浆细胞的缺乏。另外，高细胞的缺乏。另外，高k-M症是由于体细胞高频突症是由于体细胞高频突变，缺乏变，缺乏CD40LCD40的相互作用，以的相互作用，以IG-M产生过产生过量和多次反复回归感染为特征的原发免疫缺陷病。量和多次反复回归感染为特征的原发免疫缺陷病。因此我们可以从基因水平上对某些免疫缺陷病给予因此我们可以从基因水平上对某些免疫缺陷病给予诊断与治疗。诊断与治疗。Tfh细胞与感染性疾病细胞与感染性疾病 研究发现，当蠕虫感染后，定位于研究发现，当蠕虫感染后，定位于B细胞滤泡的细胞滤泡的T细细胞产生大量的胞产生大量的IL4，且其表型与，且其表型与Tfh相同。说明相同。说明Tfh细胞参细胞参与蠕虫感染后的快速免疫反应。感染后的与蠕虫感染后的快速免疫反应。感染后的Tfla细胞高表细胞高表达达CXCR5、ICOS、PD1和和BTLA(B细胞和细胞和T细胞衰减因子细胞衰减因子)等等表面标记物。感染性疾病是全球的第二大杀手，治疗只表面标记物。感染性疾病是全球的第二大杀手，治疗只能运用化学疗法，且需要重复多次。疫苗免疫是目前认能运用化学疗法，且需要重复多次。疫苗免疫是目前认为根除感染性疾病的最佳方法。人们认为为根除感染性疾病的最佳方法。人们认为CD4阳性阳性T细胞细胞的亚群中，的亚群中，Tfh细胞是辅助效应细胞是辅助效应B细胞，维持抗体分泌的细胞，维持抗体分泌的重要细胞。转录因子重要细胞。转录因子Bcl6是维系是维系Tfh细胞分化的关键因素，细胞分化的关键因素，而而Blimp-1是与是与Bcl6作用相反的转录因子，它抑制作用相反的转录因子，它抑制B细胞细胞发生效应分泌抗体蛋白。这表明，发生效应分泌抗体蛋白。这表明，Bcl6以及以及Blimp1两两种转录因子是调控抗体分泌的关键转录因子。因此从这种转录因子是调控抗体分泌的关键转录因子。因此从这方面人手了解协细胞如何细微的调节方面人手了解协细胞如何细微的调节B细胞免疫可能对细胞免疫可能对将来疫苗的研制工作十分有利。将来疫苗的研制工作十分有利。Tfh细胞与肿瘤细胞与肿瘤 近发现，一些肿瘤患者例如免疫母近发现，一些肿瘤患者例如免疫母T细胞细胞淋巴瘤、原发性皮肤淋巴瘤、原发性皮肤CD4阳性多形性小中阳性多形性小中T细胞淋巴瘤、滤泡树突状细胞肉瘤细胞淋巴瘤、滤泡树突状细胞肉瘤(FDC-S)等，等，Tfh细胞通常都显性表达细胞通常都显性表达(Bcl6、CXCR5、PD1)。特别在特别在AITL和和CSTCL中，中，PD1较其他较其他Tfh细胞标细胞标记物优先表达，因此推测记物优先表达，因此推测PDl可能是可能是Tfh细胞在细胞在肿瘤中的主要标记物。肿瘤患者的肿瘤中的主要标记物。肿瘤患者的Tfh细胞大细胞大部分存在于活化的部分存在于活化的B细胞周围，持续产生大量细胞周围，持续产生大量IL-21，不仅促使，不仅促使B细胞迁移到淋巴滤泡，而且细胞迁移到淋巴滤泡，而且介导介导B细胞的增生，使细胞的增生，使B细胞发生过度活化，产细胞发生过度活化，产生大量免疫球蛋白。这些特殊表达可以引导我生大量免疫球蛋白。这些特殊表达可以引导我们对其发生机制作出推测，并作出正确诊断。们对其发生机制作出推测，并作出正确诊断。