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2022免疫细胞因子IL-18的作用及药物研究进展（全文）白细胞介素-18（IL-18）是一种强有力的促炎细胞因子，参与宿主防御感染，以及调节先天和获得性免疫反应。据报道，一些免疫相关疾病患者的血液中IL-18水平升高，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、特应性皮炎、银屑病和炎症性肠病。而动物模型试验也清楚地表明IL-18参与了一些炎症和自身免疫性疾病的进展或发展。本文就IL-18的生物学特性及其在不同自身免疫性疾病中的病理作用进行综述，还汇总了一些靶向IL-18的单克隆抗体和其他药物。目前来看，大多数IL18靶向药物在体外.体内和人体研究中仅显示出部分效力或完全无效。IL-18与多种自身免疫性疾病有关许多类型的细胞（包括造血细胞和非造血细胞）都能产生IL-18最初认为，IL-18仅由KUPffer细胞和肝内定居型巨噬细胞分泌。实则大多数内皮细胞、角质细胞、成骨细胞、大部分肠上皮细胞和间充质细胞也会释放IL-18前体。IL-18在免疫细胞上的有广泛的生物学作用。为触发先天免疫系统，IL-18与IL-12结合刺激自然杀伤细胞对恶性肿瘤和感染作出反应。而在适应性免疫系统中，IL-18促进了T细胞的激活和分化。这些表现揭示了IL-18在炎症和自身免疫性疾病中的潜在作用，如RA、系统性红斑狼疮、银屑病和1型糖尿病等（图1）。图1白介素18的细胞来源及信号转导机制靶向IL-18的单克隆抗体和药物鉴于IL-18在炎症中的作用，靶向IL-18似乎是一种潜在治疗方法。具体而言，靶向IL-18的策略有使用单克隆抗体阻断IL-18、抑制细胞内IL-18的产生、抑制细胞内IL-18的分泌等。表1展示了一些靶向IL-18治疗炎症性疾病的临床试验。表1靶向IL-18药物临床试验进展唉痛药物类型研究详情研究结果类风湿关节炎和钳屑病Tadekinigalfa(AIfflILlSMsa)怦估Tadekinigalfa治疗类风湿关节炎和银屑病患者与健康个体相比，类风湿关节炎和锐屑病关节炎患者的游寓11-18水平均未增加类风湿关节炎Pralnacasan（口服航天色白防1抑制剂）在2期类风湿关节炎IS床试哈中，涌试和观察PraInaCaSan的疗效和安全性耐受性良好，可抑制炎症，但疑似促进肝霸性2型情尿病GSK1070806（抗IL18单克修抗体）多中心、Rfi机、单盲、安慰剂对照、平行纲、2a期试验，纳入37例接受二甲双UB单药治疗的肥胖2欠精尿病患者抑制IL18未旋改善血*控制结合IL18IL-18结合蛋白（IL-18BP）是IL-18的天然拮抗剂，属于免疫球蛋白样受体类型，于1999年首次被发现。组织病理学分析显示，IL-18BP治疗下，小鼠关节炎症得到抑制，炎症浸润和软骨破坏减少。止匕外，体内研究表明，短期补充IL-18BPFc可预防非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的自身免疫性糖尿病发展。低剂量的IL-18BP可抑制RA模型的炎症反应。然而，在最近的一项使用人重组IL-18BP治疗RA和银屑病患者的临床试验中，未见到治疗效果。抑制IL-18的产生胱天蛋白酶1似乎是抑制IL-18和IL-l产生的合适靶点。胱天蛋白酶1的活性形式是一种四聚体，能将IL-IB和IL-18的形式裂解为成熟形式，然后离开细胞质。Pralnacasan是一种口服胱天蛋白酶1抑制剂，在一项2期RA临床试验中对患者进行了临床试验和观察。结果显示，其耐受性良好，可抑制炎症，但疑似促进肝毒性。单克隆抗体目前，人源单抗GSK1070806正在进行针对炎症性肠病（IBD）的单盲、随机、安慰剂对照1期试验。该研究旨在调查该药物在健康和肥胖男性受试者中治疗IBD的使用情况，以及其安全性、耐受性、药代动力学和动力学。在这项多中心、随机、单盲、安慰剂对照的平行组2a期试验中，二甲双服单药治疗控制不良且肥胖的2型糖尿病患者接受GSK1070806治疗。结果显示，尽管其耐受性良好，但抑制IL18并不能改善血糖控制。最近，一种阻断和抑制IL18炎症信号的新型抗人IL-1R7单克隆抗体被开发出来。它通过减少人细胞系中IL-18诱导的NFkB和IFN-g的激活，以及减少IL-6的产生起作用。值得注意的是，IL-1R7是一种潜在的还未尝试过的治疗策略，其治疗IL-18介导的疾病的临床潜力仍有待探索。IL-18单克隆抗体的另一个新进展是识别了IL-18被胱天蛋白酶切割后产生的新表位。这个新表位可用于区分生理和病理IL18。这一发现提示，或可针对性地控制致病性IL-18以实现治疗目的。总结尽管有大量的报道表明IL-18在自身免疫性疾病中发挥着不可或缺的作用，但其中的许多机制仍是未知的。许多体外研究、动物模型和一些临床研究支持IL-18在RA、银屑病和其他疾病中的重要作用。为了进一步了解IL-BP和其他靶向IL-18的药物在治疗和控制自身免疫性疾病中的作用，还需开展进一步研究。