两性霉素B常见不良反应及防治策略.docx
两性霉素B常见不良反应及防治策略两性霉素B（AmB）为多烯类抗真菌药物，与真菌细胞膜上的麦角幽醇结合，在细胞膜上形成微孔通道，使细胞膜通透性增加，细胞内重要物质如钾离子、核甘酸、氨基酸等外漏，同时，AmB还可以通过一连串的氧化反应使细胞膜脂质过氧化，引起真菌细胞氧化性损伤，从而导致真菌细胞死亡。两性霉素B是目前临床上抗真菌谱最广、活性最强的抗真菌药物，其主要剂型有两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBd）和两性霉素B脂质制剂：包括脂质体（L-AmB）、脂质复合物（ABLC,中国未上市）和胶体分散体（ABCD,即硫酸胆固醇酯）3种剂型。两性霉素B脱氧胆酸盐临床抗菌谱广、耐药率低，是隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎、播散性隐球菌病、慢性播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病、念珠菌骨髓炎、毛霉病、马尔尼菲篮状菌等真菌感染的首选用药，在复发难治性侵袭性曲霉病和其他难治性真菌感染的挽救治疗中也有重要的地位。两性霉素B脱氧胆酸盐局部给药可作为联合给药方式，提高局部浓度减少全身不良反应。静脉给药前水化、给药过程中逐渐加量、缓慢滴注、预防性补钾能临床耐受性，临床应用过程中需密切监测血电解质、肝肾功能变化。本文主讲两性霉素B脱氧胆酸盐的不良反应及处理。一、静脉给药不良反应及防治1 .输液反应：两性霉素B脱氧胆酸盐引起发热和寒战统称为输液反应，两项荟萃分析结果提示发热发生率分别为24.50%和45.11%,寒战的发生率分别为48.50%和53.14%o发生率和剂量并不成比例，相对于其他AmB脂质制剂，两性霉素B脱氧胆酸盐输液反应相对较低，在输注前使用对乙酰氨基酚、抗组胺药、糖皮质激素等可减少输液反应(但有文献报道两性霉素B脱氧胆酸盐输液反应率与是否预防用药无必然联系)，输注时间延长可减少不良反应发生率，一般输注时间应不少于6h,治疗初期需加强监测。2 .肾脏毒性：两性霉素B脱氧胆酸盐导致肾损害的主要机制是肾小管损伤和肾血管收缩。其肾毒性发生率为26.1%33.8胎呈剂量依赖性。美国说明书及相关参考文献建议预防措施包括：(1)肾功能不全患者降低AmBd剂量。(2)水化及盐饱和法：AmB使用前低钠患者需纠正血钠，至少在开始AmB前1d开始水化，静脉输注0.9%生理盐水1L或1015ml/kg(如60kg,600900ml/d静脉输注)；服用口服补液盐(在开始输注AnIB前60min口服1L；当天剩下的时间分次口服2L,根据患者耐受性评估酌情调整)，已被证明是一个实用简单的方法但更有效的替代方案,尿钠排泄量为250300mEq/d或尿量2L/d可被视为最佳盐补充的指标。有文献报道采用盐饱和法即输注前给予生理盐水扩容可改善AmB引起的肾小球滤过率下降，但不能改善肾小管功能障碍。(3)延长静脉输注时间：对于血液系统恶性肿瘤、器官移植等患者，持续慢速滴注24h较2飞h内输注完毕发生肾功能不全的比率降低，但是鉴于输液时间较长影响合并用药，建议在输注速度0.08mg/kg/h的情况下尽量24h内以合理的时间输完。（4）避免同时使用利尿剂（保钾利尿剂除外）和肾毒性药物氨基糖甘类、抗肿瘤药物、抗病毒药物、多黏菌素类、万古霉素等肾毒性药物等，减少肾毒性风险。3,低钾血症：发生率为33.6%53.0%,其发生具有明显的剂量依赖性。肾上腺皮质激素与AnIBd合用，可加重AInBd诱发的低钾血症。对于无肾功能损害者每日预先补钾以预防严重低钾血症，研究提示每日约需47g补钾剂量，推荐在密切监测血钾水平下进行补钾，一旦发生低钾血症，需要酌情增加补钾量，非紧急情况首选口服补钾。4 .静脉炎：外周静脉输注患者静脉炎发生率为45%,而采用中心静脉导管或经外周静脉穿刺的中心静脉导管的患者发生率仅为5%o为避免静脉炎发生，建议采用中心静脉导管输液，同时保证输注浓度不超过0.1mgmlo5 .其他不良反应：AnIBd引起贫血的发生率为37%44%,部分患者停药后数周才出现贫血。肝功能损害的发生率为14%,注意监测肝功能，及时给予护肝治疗。AmBd有引起严重心律失常甚至心脏骤停的个案报道,用药前需排查心电图并询问患者既往有无心脏疾病史，用药前纠正低钾血症等电解质紊乱可降低心脏毒性。二、局部给药不良反应及防治1 .经气道给药：常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、喘息（有哮喘、慢性阻塞性肺病等基础病时另做相应处理）、胸痛、过敏或变态反应。发热通常为一过性，经呼吸内镜喷雾常见不良反应于喷药数小时后发生，持续30min至数小时不等，程度通常轻微，必要时给予一般解热镇痛药或糖皮质激素处理，雾化者无需停用雾化气溶吸入药物，维持吸入，发热情况大部分在几天内逐渐减轻乃至消失；咳嗽、咳痰、喘息、胸痛时给予一般镇咳药、气道解痉药、止痛药等对症、支持处理，必要时吸入气道扩张剂等，可同时降低雾化吸入强度，如延长雾化气溶吸入时间，每次不短于1520min,必要时30Iin以上，也可进一步稀释雾化气溶吸入溶液。遇有过敏或变态反应时给予对症、支持处理，并停止后续雾化或内镜喷药操作。经呼吸内镜喷雾治疗前建议以雾化气溶吸入AmBd作为内镜喷药的诱导，其目的是预防喷药时过敏及喘息等严重不良反应，常用剂量为5mg,每日两次，诱导13d。2 .颅内给药：常见不良反应有恶心、呕吐、头痛等，糖皮质激素同时使用、缓慢回抽注入可减少不良反应，同时对乙酰氨基酚预防使用可减少发热和头痛发生Q其他神经毒性包括眼肌麻痹、听力丧失、共济失调、截瘫、神经源性膀胱和勃起功能障碍等。这些症状多是一过性的，持续约几个小时；偶尔也有永久性神经毒性，在这些情况下，不建议增加剂量，或单次减少0.1mg,可考虑暂停给药观察。参考文献：两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识(2022).
