药物相互作用药理560200210月2日.ppt
药物相互作用药物相互作用因药物相互作用因药物相互作用从市场上清除的药物从市场上清除的药物 西立伐他汀（英文商品名西立伐他汀（英文商品名Baycol）：）：与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解 特非那定（英文商品名特非那定（英文商品名Seldane）：）：与与CYP3A4联合使用引起室律不齐联合使用引起室律不齐 阿斯咪唑（息斯敏）：阿斯咪唑（息斯敏）：与与CYP3A4联合使用引起室律不齐联合使用引起室律不齐 西沙必利（普瑞博思）：西沙必利（普瑞博思）：与与CYP3A4联合使用引起室律不齐联合使用引起室律不齐 Mebefradil（英文商品名（英文商品名Posicor）：）：与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解因药物相互作用因药物相互作用收入院的老人（法国）收入院的老人（法国）对收入老年病房的对收入老年病房的10001000名年龄名年龄7070岁以上的岁以上的病人的前瞻性研究病人的前瞻性研究 538538名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能危害之下危害之下 130130名病人出现不良药物反应名病人出现不良药物反应 与此有关的药物中最常见的是心血管药物与此有关的药物中最常见的是心血管药物及精神药物及精神药物Doucet J et al.J Am Geriatr Soc.1996;944948.西咪替丁引起的严重的西咪替丁引起的严重的不良药物相互反应很少不良药物相互反应很少 退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西咪替丁，以此作为节省开支的方法咪替丁，以此作为节省开支的方法 对于对于45704570名使用西咪替丁的病人（名使用西咪替丁的病人（10%10%发生发生了药物相互反应）的回顾性研究了药物相互反应）的回顾性研究 只有只有4 4例病人发生了有害的相互反应例病人发生了有害的相互反应2 2例与茶碱相互反应（恶心，呕吐，心律失常）例与茶碱相互反应（恶心，呕吐，心律失常）1 1例与普鲁卡因胺相互反应（心律失常）例与普鲁卡因胺相互反应（心律失常）1 1例与华法令相互反应（致死性脑内出血）例与华法令相互反应（致死性脑内出血）Scott MA et al.Am J HealthSyst Pharm.1999;56:189091不常见的不良药物相互作用不常见的不良药物相互作用对于对于10001000例病例中只发生例病例中只发生1 1次的不良药次的不良药物相互作用，为了使观察到这一事件的机物相互作用，为了使观察到这一事件的机率达到率达到95%95%，人们必须研究，人们必须研究30003000例病例。例病例。大卫大卫休谟休谟 （1711-17761711-1776）使用归纳法不能得出科学上必然性的结论。使用归纳法不能得出科学上必然性的结论。“所有天鹅都是白的。所有天鹅都是白的。”“没有证据没有证据”并不是并不是“没有没有”的证据。的证据。“大脚怪并不存在。大脚怪并不存在。”“那些药物不相互作用。那些药物不相互作用。”使用归纳法使用归纳法评估药物相互作用评估药物相互作用通常的结论通常的结论：这一相互作用在临床上是不重要的。这一相互作用在临床上是不重要的。药物药物A+药物药物B没有观察到没有观察到 不良药物反应不良药物反应2525位病人位病人使用归纳法使用归纳法评估药物相互作用评估药物相互作用正确的结论正确的结论：已获得的信息不足以决定临床上的重要性。已获得的信息不足以决定临床上的重要性。药物药物A+药物药物B没有观察到没有观察到 不良药物反应不良药物反应2525位病人位病人防御药物相互反应防御药物相互反应药物药物A+A+药物药物B B防御防御开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素遗传药理学遗传药理学药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990不良不良 药物反应药物反应药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控不良不良 药物反应药物反应Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990防御防御潜在失败潜在失败药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控无不良无不良 药物反应药物反应Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990相对风险相对风险10246810121416非类固醇类消炎止痛药非类固醇类消炎止痛药+选择性选择性-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂增加出血的风险？增加出血的风险？对对1651例发生出血例发生出血的病例与的病例与10,000例匹例匹配的对照病例进行比配的对照病例进行比较的病例对照研究较的病例对照研究“目前对于非类固醇目前对于非类固醇类消炎止痛药与选择类消炎止痛药与选择性性5-5-羟色胺再摄取抑羟色胺再摄取抑制剂的共同使用极大制剂的共同使用极大地增加了上消化道出地增加了上消化道出血的风险血的风险”选择性选择性5-5-羟色胺再摄羟色胺再摄取抑制剂取抑制剂血小板摄血小板摄取取5-5-羟色胺羟色胺De Abajo FJ et al.Br Med J 1999;319;1106-1109两种药物均不使用两种药物均不使用非类固醇类消炎止痛药非类固醇类消炎止痛药选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂两种药均使用两种药均使用克拉霉素（英文商品名克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性引起的地高辛毒性 7070岁女性使用地高辛岁女性使用地高辛0.25mg/0.25mg/日，使用日，使用4 4年后，开始使用克拉霉素年后，开始使用克拉霉素 4 4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院现褐斑、心电图异常收入院 血清地高辛血清地高辛 =5.4ng/mL=5.4ng/mLTrevedi S et al.Ann Intern Med 1998;128:604.LetterP-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）外向泵功能：外向泵功能：暴露于外源物暴露于外源物 在多种组织中发现：在多种组织中发现：肠上皮肠上皮 胆小管胆小管 肾近曲小管肾近曲小管 血脑屏障血脑屏障 肿瘤细胞肿瘤细胞 反应混杂：与种类广泛的化学结构相互作反应混杂：与种类广泛的化学结构相互作用用Kovarik JM et al.Clin Pharmacol Ther 1999;66:391-400P-P-糖蛋白（糖蛋白（PGPPGP）将药物主动转运出细胞膜将药物主动转运出细胞膜PGP经被动经被动 扩散进入扩散进入细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内=亲脂性药物亲脂性药物P-P-糖蛋白相关的糖蛋白相关的地高辛药代动力学地高辛药代动力学P-P-糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性：糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性：减少胃肠道吸收减少胃肠道吸收增加胆汁分泌增加胆汁分泌增加肾管分泌增加肾管分泌减少地高辛进入脑的机会减少地高辛进入脑的机会Tanigawara.Ther Drug Monit 2000;22:137-140.02468伊曲康唑伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高使甲基强的松龙水平升高 对对1414名受试者进行随机名受试者进行随机交叉研究，使用伊曲康交叉研究，使用伊曲康唑唑4 4日，之后使用单一日，之后使用单一剂量：剂量：甲基强的松龙甲基强的松龙48mg48mg强的松龙强的松龙60mg60mg 对甲基强的松龙产生了对甲基强的松龙产生了明显的作用，但对强的明显的作用，但对强的松龙无明显作用松龙无明显作用LebrunVignes B.Br J Clin Pharmacol.2001;51:443-450.甲基强的松龙曲甲基强的松龙曲线下面积（线下面积（AUCAUC）甲基强的松龙单独甲基强的松龙单独 甲基强的松龙甲基强的松龙+伊曲康唑伊曲康唑药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控无不良无不良 药物反应药物反应Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990“哮喘患者赢得哮喘患者赢得28602860万美元赔偿万美元赔偿”（西雅图时报西雅图时报9/3/949/3/94）使用茶碱的使用茶碱的2424岁男性患者因感染入急诊室岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素治疗，急诊室医生给予卷须霉素 造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤性脑损伤 医生因医生因“对其名誉造成的损伤对其名誉造成的损伤”获赔获赔22502250万美元万美元151050贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名ZocorZocor）的水平）的水平 1616位受试者在使用位受试者在使用贯叶连翘贯叶连翘900mg/900mg/日日1414日后，单独使用日后，单独使用10mg10mg辛伐他汀辛伐他汀 辛伐他汀的曲线下辛伐他汀的曲线下面积（面积（AUCAUC）及其主）及其主动代谢均明显降低动代谢均明显降低 诱导诱导CYP3A4CYP3A4和和P-P-糖糖蛋白？蛋白？对普伐他汀无作用对普伐他汀无作用Sugimoto K et al.Clin Pharmacol Ther 2001;70:518-24.辛伐他汀酸曲线辛伐他汀酸曲线下面积（下面积（AUCAUC）辛伐他汀单独辛伐他汀单独 辛伐他汀辛伐他汀+贯叶连翘贯叶连翘0102030405060708090100贯叶连翘增加贯叶连翘增加CYP3A4CYP3A4活性活性 1212位受试者使用探针位受试者使用探针药物和贯叶连翘药物和贯叶连翘900mg/900mg/日日1414日日咖啡因（咖啡因（1A21A2）甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（2C92C9）美沙芬（美沙芬（2D62D6）咪达唑仑（咪达唑仑（3A43A4）仅咪达唑仑受到影响仅咪达唑仑受到影响（口服给药（口服给药 静脉给药静脉给药）Wang Z et al.Clin Pharmacol 2001;70:317-26.血清咪达唑仑（血清咪达唑仑（%对照）对照）咪达唑仑单独咪达唑仑单独 咪达唑仑静脉给药咪达唑仑静脉给药咪达唑仑口服给药咪达唑仑口服给药补充大蒜降低沙奎那韦补充大蒜降低沙奎那韦（英文商品名（英文商品名InviraseInvirase）的水平）的水平 9 9位受试者在使用大蒜位受试者在使用大蒜胶囊一日两次胶囊一日两次2020日后，日后，使用沙奎那韦使用沙奎那韦1200mg1200mg一日三次一日三次 大蒜胶囊中的蒜辣素大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实成份已被证实 大蒜与沙奎那韦曲线大蒜与沙奎那韦曲线下面积（下面积（AUCAUC）的）的51%51%减少相关减少相关0500100015002000250030003500沙奎那韦单独沙奎那韦单独沙奎那韦沙奎那韦r+大蒜大蒜沙奎那韦曲线下面积（沙奎那韦曲线下面积（AUCAUC）Piscitelli SC et al.8th Conf.On Retroviruses,2001,Abst,743布洛芬（英文商品名布洛芬（英文商品名AdvilAdvil）抑制阿司匹林的抗血小板作用抑制阿司匹林的抗血小板作用 受试者在早晨使用受试者在早晨使用81mg81mg乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（ASAASA）6 6日，日，并且按并
