药理学第2版23肾素血管紧张素.ppt
第23章肾素-血管紧张素系统抑制药Renin-Angiotensin System Inhibitors第一节 肾素血管紧张素系统一、renin-angiotensin system RASRenin Renin 分泌的调（1 1）致密斑机制）致密斑机制:NaCl:NaCl 促进促进ReniReni释放释放（2 2）肾内压力感受器）肾内压力感受器 血压血压 （3 3）受体调控机制受体调控机制 肾小球旁器肾小球旁器1 1(4)(4)化学与药物因素化学与药物因素 AngII.NO.DA.PGAngII.NO.DA.PG 肾素-血管紧张素系统 Renin ACEACE1、血管紧张素原 AngAng Ang(+AT1受体)缩血管 释放醛固酮 水解缓激肽 BP、水钠潴留、NO(EDRF)2、Ang(+AT2受体)NO血管扩张 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 ACE 糜蛋白酶糜蛋白酶(心肺心肺)缓激肽缓激肽失活肽失活肽血管紧张素血管紧张素受体（受体（AT1）ACEI（）肾素抑制药肾素抑制药（）肾素肾素肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节血管收缩、促交感血管收缩、促交感N释放释放NE、促醛、促醛固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖NO、PG血管舒张血管舒张血压下降血压下降（一）对血管、血压的影响（一）对血管、血压的影响（二）对心脏的影响（二）对心脏的影响（三）对肾脏的影响（三）对肾脏的影响（四）对肾上腺素的影响（四）对肾上腺素的影响肾素血管紧张素系统的功能肾素血管紧张素系统的功能（1）对血管的影响 直接收缩血管 易化外周交感功能 中枢交感兴奋 促儿茶酚胺递质释放 降低血管顺应性（2）对心脏的影响 正性肌力和正性频率作用 引起心肌肥大和增生 促Na+重吸收 增加醛固酮分泌 提高肾脏交感神经张力（4）与心血管疾病的关系 血流动力学 心血管组织结构（3）对肾脏和肾上腺皮质的影响 第二节血管紧张素转化酶抑制药angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI一、化学结构与分类l分类分类（1 1）含有巯基（）含有巯基（-SH-SH）：如卡托普利）：如卡托普利（2 2）含有羧基（）含有羧基（-COOH-COOH）：如依那普利）：如依那普利（3 3）含有磷酸基（）含有磷酸基（POO-POO-）：如福辛普利）：如福辛普利必需基团（必需基团（SH,COOH,POOH）与ACE的的 Zn2+结合而发挥作用。所以依那普利和福结合而发挥作用。所以依那普利和福辛普利须在体内转化后才有活性辛普利须在体内转化后才有活性。基本药理作用基本药理作用1 1、抑制、抑制ACEACE，减少，减少Ang II 生成生成2 2、保护缓激肽的活性、保护缓激肽的活性3 3、保护血管内皮、保护血管内皮C C、抗、抗A A硬化硬化4 4、抗心肌缺血、心肌保护。、抗心肌缺血、心肌保护。5 5、增敏胰岛素、增敏胰岛素6 6、阻止心血管病理性重构、阻止心血管病理性重构二、药理作用与应用临床应用临床应用（1 1）高血压高血压可单用，加利尿药可单用，加利尿药更好更好 l肾血管性肾血管性特别好特别好。对心、肾、脑保护。对心、肾、脑保护l伴心衰、伴心衰、糖尿病、肾病糖尿病、肾病首选首选l降压降压不不伴反射性心率增快伴反射性心率增快l阻止或逆转阻止或逆转心血管重构心血管重构临床应用临床应用（2 2）充血性心力衰竭与心肌梗死）充血性心力衰竭与心肌梗死（3 3）治糖尿病性肾病和其他）治糖尿病性肾病和其他肾病肾病 1 1型、型、2 2型型糖尿病性肾病糖尿病性肾病 阻止肾功恶化阻止肾功恶化 高血压、肾小球肾病、间质性肾炎高血压、肾小球肾病、间质性肾炎有效。有效。机制：舒张出球小机制：舒张出球小A A不良反应不良反应1 1、首剂低血压：卡托普利、首剂低血压：卡托普利多见多见（2-4）2 2、咳嗽、咳嗽：与与缓激肽、缓激肽、PGPG、P P物肺内蓄积物肺内蓄积有关。有关。吸入吸入色甘酸二钠色甘酸二钠可缓解可缓解 咳嗽咳嗽（-20%），为刺激性干咳，是被迫停药），为刺激性干咳，是被迫停药的主要原因。的主要原因。Fosinopril较低；较低；l依那普利、赖诺普利依那普利、赖诺普利高、高、福辛普利福辛普利低低3 3、高血钾，因减少醛固酮生成。、高血钾，因减少醛固酮生成。5 5、肾功能受损（血肌酐、肾功能受损（血肌酐氮质血症）氮质血症）肾肾A A阻塞或肾阻塞或肾A A硬化硬化双侧肾血管病双侧肾血管病6 6、致畸，早孕妇禁用；致畸，早孕妇禁用；哺乳妇忌用。哺乳妇忌用。7 7、血管神经性水肿、血管神经性水肿（多发生于用药第一个月）（多发生于用药第一个月）8 8、久用含久用含-SH者可致者可致皮疹；味觉、嗅觉皮疹；味觉、嗅觉 的缺损；脱发的缺损；脱发等。等。低血糖低血糖4、卡托普利（captopril,甲巯丙脯酸）l药理作用药理作用1 1、对心血管作用（对、对心血管作用（对ACEACE抑制作用、抑制作用、-SH-SH 有自由基清除作用）有自由基清除作用）2 2、对肾脏作用、对肾脏作用3 3、对缺血再灌注损伤有、对缺血再灌注损伤有防治防治作用作用临床应用1 1、高血压、高血压2 2、充血性心力衰竭、充血性心力衰竭3.3.心肌梗死心肌梗死4.4.糖尿病性肾病糖尿病性肾病卡托普利依那普利依那普利(enalaapril)PO依那普利酸、强依那普利酸、强.1.1 次次/日日对血糖、脂质代谢影响小对血糖、脂质代谢影响小不良反应发生率低，轻、短不良反应发生率低，轻、短 干咳、低血压、高血钾干咳、低血压、高血钾因不含因不含SH,SH,wbcwbc少、蛋白尿、少、蛋白尿、味觉障碍少味觉障碍少见见第三节第三节血管紧张素血管紧张素IIII受体受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药阻断阻断AT1-R的效应与的效应与ACEI相似；此外，相似；此外，AT1-R阻断后，反馈性增加肾素（阻断后，反馈性增加肾素（2-3倍），使倍），使Ang II合成增加，激动合成增加，激动AT2-R（其效应与（其效应与AT1-R 相反），进一步增效。相反），进一步增效。不引起咳嗽，高血钾和血管神经性水血管神经性水肿等肿等不良反应较少。二、血管紧张素二、血管紧张素IIII受体受体 （ATAT1 1）拮抗）拮抗 药与药与ACEIACEI比较与合用比较与合用ATAT1 1（-）与）与ACEIACEI抗高血压心衰疗效相似抗高血压心衰疗效相似ATAT1 1（-）药无缓激肽）药无缓激肽咳嗽咳嗽ATAT1 1阻滞阻滞AngAng完全，但缺乏的缓激肽完全，但缺乏的缓激肽-NO-NO 心血管保护，无胰岛素增敏，心血管保护，无胰岛素增敏，无无 血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原疗效提高而不增加不良反应。疗效提高而不增加不良反应。AT1受体阻断药受体阻断药 -氯沙坦（losartan)l药理作用药理作用 1、肾脏血流；肾脏血流；尿酸排泄尿酸排泄 2、扩血管、扩血管l临床应用：高血压临床应用：高血压l不良反应：少数眩晕不良反应：少数眩晕;孕乳妇不用孕乳妇不用l缬沙坦（valsartan)拮抗拮抗ATAT1 1受体，受体，长期用药能逆转左室肥厚，长期用药能逆转左室肥厚，血管壁增厚，用于高血压，血管壁增厚，用于高血压，不良反应少不良反应少。l伊白沙坦(erbesartan)(erbesartan)l强效，长效强效，长效ATAT1 1受体拮抗药，可降低受体拮抗药，可降低血压，改善肾功能，血压，改善肾功能，用于高血压及用于高血压及高血压合并糖尿病性肾病高血压合并糖尿病性肾病患者可减患者可减轻肾损害轻肾损害l坎替沙坦：坎替沙坦：强效、长效、选择性高强效、长效、选择性高
