蛋白质模拟与药物设计.ppt
n蛋白质结构解析蛋白质结构解析n方法方法:X-射线单晶衍射射线单晶衍射,NMR 2023-9-8生物信息学2X-射线单晶衍射图谱射线单晶衍射图谱分离分离表达表达纯化纯化结晶结晶目标目标选择选择数据数据收集收集结构结构解析解析结构结构修正修正功能功能研究研究3W1M:克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与5-溴乳清酸盐复合物的晶体结构溴乳清酸盐复合物的晶体结构黄素单核苷酸甘油六氨合钴5-溴乳清酸盐溴乳清酸盐空间群晶胞参数蛋白体视紫红质蛋白体视紫红质 蛋白质工程蛋白质工程:运用蛋白质结构功能和分子运用蛋白质结构功能和分子遗传学知识遗传学知识,从改变或合成基因入手从改变或合成基因入手,定向定向地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质 蛋白质工程与基因工程的区别：蛋白质工程与基因工程的区别：基因工程是通过基因操作把外源基因转入适当基因工程是通过基因操作把外源基因转入适当的生物体内的生物体内,并在其中进行表达并在其中进行表达,其产品还是该其产品还是该基因编码的天然蛋白质。基因编码的天然蛋白质。蛋白质工程则更进一步根据分子设计的方案蛋白质工程则更进一步根据分子设计的方案,通过对天然蛋白质的基因进行改造通过对天然蛋白质的基因进行改造,来实现对来实现对其所编码蛋白质的改造其所编码蛋白质的改造,其产品经过改造的其产品经过改造的,具具有了人类所需特点的蛋白质。有了人类所需特点的蛋白质。nDrug discovery:nSuccessful processnMore than 10 yearsnMore than$300 millionnMore than 10000 tested compoundsnFor one drug!I.Choose a diseaseVI.MarketV.Clinical TrialsIV.Optimize leadIII.Find a lead compoundII.Choose a drug target2023-9-8生物信息学18n2D-QSAR(Quantitative Structure-Activity Relationships)Hansch Analysis2023-9-8生物信息学19log1/C=a(logP)2+b logP+c+d Es+k2023-9-820n天然生物活性物质天然生物活性物质n以生物化学或药理学为基础的先导物以生物化学或药理学为基础的先导物n以药物的副作用为先导物以药物的副作用为先导物n以药物合成的中间体作为先导物以药物合成的中间体作为先导物n用普筛的方法发现先导物用普筛的方法发现先导物NH2NHOCH3ClSteric CoMFA Contour MapElectrostatic CoMFA Contour Map-4-20246-4-20246预 测 值实 验 值Exp.Pred.2023-9-8生物信息学34n分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定物大分子的功能被阐明，三维结构被测定n计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；发展发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。搜寻方法等。AAAAAAAAAAAAAABinding SiteNO OBSERVABLE BIOLOGICAL EFFECTHNHOOOHNOOOMeOMeMeOOOMeEpitope AEpitope BHNHOOOHNOOOMeOMeMeOOOLead compoundb b-Adrenoceptorb b-Adrenoceptorb b-Adrenoceptora a-AdrenoceptornInsightII三维图形环境软件包，在揭示蛋三维图形环境软件包，在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子蛋白质与有机小分子）、生物分子NMR、功、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。用。2023-9-8生物信息学50nStructural Biology&Bioinformatics：”SYBYL-X有着当今最先进、最现代的同源有着当今最先进、最现代的同源建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分子建模以及生物信息学分析之类的结构生物子建模以及生物信息学分析之类的结构生物学设计任务。同源蛋白识别、从序列预测结学设计任务。同源蛋白识别、从序列预测结构与功能、配体结合位点分析以及构与功能、配体结合位点分析以及3D建模技建模技术等都包含在术等都包含在SYBYL-X软件包里面。软件包里面。”2023-9-8生物信息学51
